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| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 池田 匡志 アブストラクト 研究報告書 | 藤田医科大学医学部 精神神経科学 | Psychosis（双極性障害＋統合失調症）の包括的遺伝子解析 | 100 |
| 双極性障害と統合失調症は遺伝的共通性の存在が確認されており、サンプル数を増加させるためには「psychosis」として扱うことも一つのアイデアとなりうる。本研究では、日本人「psychosis」サンプルを対象に、Polygenic Risk Score (PRS)とcopy number variant (CNV)を融合させた解析を実施した。その結果、下位10%に位置するPRSを持つ「case」のサンプルの構成は、双極性障害36%、統合失調症が63%の割合であり、統合失調症が多い傾向にあった。また、これらサンプルは既知の有望なCNVを保有するサンプルが含まれていた。本結果から、候補となりうるゲノムワイド解析から検出されたCNVの優先順位をつけることは、追試するべきCNVを絞り込むことが可能となり、真のpathogenic CNV確定への近道となりうることが示唆される。 | |||
| 泉 剛 アブストラクト 研究報告書 | 北海道医療大学薬学部 薬理学講座 臨床薬理毒理学 | うつ病の扁桃体におけるFKBP5の役割 | 100 |
| 本研究では、前回の本基金の研究で得られた「うつ病モデル動物（反復拘束ストレス負荷ラット）の扁桃体で グルココルチコイド受容体の阻害因子FKBP5 が増加し、これが SSRI の投与で正常化する。」という結果をさらに追求した。免疫染色による検討では、FKBP5はグルタミン酸作動性およびGABA作動性ニューロンの両方に発現しており、扁桃体内では中心核に強い発現が認められた。さらに、反復拘束ストレスにより、中心核でFKBP5陽性細胞数が増加する傾向が認められた。Western blottingによる検討では、反復拘束ストレスにより扁桃体でPI3K/Akt /mTOR経路（mTOR系）の構成分子であるAktの活性化が認められた。mTOR系は細胞の増殖や分化などを制御しているため、今回の所見は、うつ病における扁桃体過剰活性化や、慢性ストレスによる扁桃体のシナプス・リモデリングと関連する可能性がある。 | |||
| 伊東 大介 アブストラクト 研究報告書 | 慶應義塾大学医学部 神経内科 | IgLON5を標的としたアルツハイマー病の治療戦略 | 100 |
| 近年、認知機能、運動障害を伴う脳症で細胞接着分子IgLON5に対する自己抗体が同定され新しい疾患概念（抗IgLON5抗体脳症）が確立した. 本疾患は視床下部や脳幹にタウ蓄積を認めることからIgLON5に対する自己免疫がタウ凝集を誘導していると考えられている. 本研究では、IgLON5ノックアウト(KO)マウスを作成し、IgLON5とタウ蓄積の関連を明らかにしタウ凝集阻害の治療戦略確立を目指す. IgLON5 KOマウスは、ゲノム編集を用いて確立、計画繁殖を行った. すでに、KO、野生型マウス各60匹を得ており、生化学的サンプリングをすすめている. 現時点では、IgLON5欠損による明らかな表現型は観察されていない. 今後、詳細なRNA-Seq解析(トランスクリプト―ム解析)、運動解析、睡眠覚醒状態、P301S tau tgマウスとの交配による表現型の変化を解析する. | |||
| 甲斐田 大輔 アブストラクト 研究報告書 | 富山大学学術研究部医学系 遺伝子発現制御学講座 | ユビキチンープロテアソーム活性化剤を用いた新規認知症治療法の開発 | 100 |
| ユビキチン-プロテアソーム系（UPS）は、細胞内の異常タンパク質などを分解する機構である。UPSの活性は加齢とともに低下し、その結果、細胞内に異常タンパク質が蓄積し、アルツハイマー病をはじめとした老化関連疾患を引き起こす。したがって、UPSを活性化させる化合物は、老化関連疾患の治療薬となる可能性を秘めている。我々の先行研究から、化合物AがUPSによるタンパク質分解を活性化することが明らかとなった。本研究では、化合物AがUPSによるタンパク質分解を促進する詳細な分子機構を明らかにした。今回の結果は、化合物Aは２６Sプロテアソーム によるユビキチン化依存的なタンパク質分解を促進していることを強く示唆している。したがって、機能を失うなどした不必要なタンパク質を分解することを促進していると考えられ、必要なタンパク質を分解することによる細胞機能の異常や、それに伴う副作用は観察されづらいと考えられる。 | |||
| 加藤 隆弘 アブストラクト 研究報告書 | 九州大学 大学院医学研究院 精神病態医学 | 気分障害の脳内動態を反映する神経グリア由来エクソソーム関連血中バイオマーカー開発 | 100 |
| 気分障害に関して臨床上有用な客観的バイオマーカーは未だほとんど開発されていない。研究代表者は血中バイオマーカー開発を進めており、血液メタボローム解析に加えて、末梢血中の神経由来エクソソーム関連蛋白をELISAで測定する方法を日米共同研究として開発している。この方法により、未服薬うつ病患者において神経由来IL-34がうつ病患者と健常者の判別に有用である可能性を萌芽的に見出している（Kuwano, Kato, Mitsuhashi et al. J Affect Disord 2018 Nov）。本研究では、従来から実施してきた血液メタボローム解析に加えて、神経由来およびグリア由来のエクソソーム関連蛋白をサンドイッチELISA法を用いて測定することで、脳内動態を反映する気分障害の血中バイオマーカーを開発を推進した。 | |||
| 紀本 創兵 アブストラクト 研究報告書 | 奈良県立医科大学 精神医学講座 | 死後脳と神経培養の融合解析によるミトコンドリアを標的とした統合失調症の治療法創発 | 100 |
| 統合失調症の前頭前皮質において興奮性の錐体ニューロンの樹状突起スパイン密度の減少や、抑制性の介在ニューロンであるパルブアルブミン陽性ニューロン（PVニューロン）の発現低下が観察される。今回、ピッツバーグ大学精神医学部門から精神神経疾患の病歴がない対照例と統合失調症例から成るペアの死後脳組織の提供を受け、視空間情報の作業記憶のネットワークを構成する前頭前皮質に加えて、頭頂葉皮質、1次および2次視覚野において、興奮性－抑制性神経伝達の変化の鍵となる遺伝子の発現量をqPCR法により定量した。その結果、OXPHOS関連遺伝子の空間的発現パターンは対照例と比較して統合失調症で変化しており、TMEM59は前頭前皮質の第3層錐体ニューロンでのみ発現量が変化していた。本研究の成果は、大脳皮質における興奮性－抑制性神経伝達の変化が起こる成因を考えるうえで、極めて重要な知見をもたらすことが想定された。 | |||
| 㓛刀 浩 アブストラクト 研究報告書 | 国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 疾病研究第三部 | 脳脊髄液BDNFプロぺプタイド濃度を指標としたうつ病BDNF仮説の検討 | 100 |
| 脳由来神経栄養因子(BDNF)は精神疾患において重要な役割を果たすが、脳脊髄液中では検出困難である。われわれは、プロBDNFから成熟タンパクにプロセシングされる際に同量産生されるBDNFプロぺプチド(BDNFpp)は測定可能であり、うつ病患者で減少していることを報告た。今回、独立のサンプルで症例数を増やして検討した。対象は統合失調症52名、大うつ病44名、健常者31名であり、BDNFppをウエスタンブロッティングにより測定した。その結果、BDNFpp濃度は、健常者と比較して統合失調症群およびうつ病群で有意に減少していた (両者とも p<0.0001) 。なお、男性ではBDNFpp濃度が疾患群で有意に減少していたが、女性では有意差を認めなかった。本結果は精神疾患のBDNF仮説を支持するとともに、BDNFppは少量の脳脊髄液で測定可能であることからバイオマーカーとしての有用性が示唆された。 | |||
| 鈴木 正泰 アブストラクト 研究報告書 | 日本大学医学部 精神医学系 | 睡眠脳波に基づいた抗うつ薬治療の最適化に関する研究 | 100 |
| 睡眠脳波が抗うつ治療の反応性予測に利用可能であるかを検討した。31名の双極性うつ病患者を対象に1日おきに3回の全断眠を行う1週間の断眠療法プロトコルを実施した。治療前の睡眠脳波を携帯型睡眠脳波計を用いて記録し、睡眠脳波所見と断眠療法への反応性との関連を検討した。断眠療法に対して24名が反応（ハミルトンうつ病評価尺度にて50%以上の改善）した。反応群は非反応群と比較し、入眠潜時、REM睡眠が短かった。スペクトル解析では、反応群でREM睡眠中のβ波活動が低かった。断眠療法への反応者と非反応者では、治療前の睡眠脳波に違いがあったことから、睡眠脳波は本治療の反応性予測に利用できる可能性が示唆された。今後、抗うつ薬のクラス毎に反応しやすい患者の睡眠脳波所見を同定することができれば、初回治療寛解率の向上を目指した気分障害の個別化医療が実現する可能性がある。 | |||
| 高木 学 アブストラクト 研究報告書 | 岡山大学病院 精神科神経科 | 自己抗体を通した精神疾患のディメンジョナルアプローチ | 100 |
| 神経伝達物質受容体自己抗体の基礎的検討、臨床的検討を行い、精神疾患を神経伝達物質障害別に新分類するディメンジョナルアプローチを試みた。統合失調症、気分障害、てんかん患者122名で、非定型精神病の診断基準を満たす38名で、抗NMDAR抗体陽性は6名で、診断基準を満たさない場合は抗体陰性であった。緊張病症状（拒絶、わざとらしさ、興奮）、卵巣奇形腫、MRI異常所見、髄液細胞数増加、オリゴクローナルバンドが有意であった。ラット大脳皮質初代培養細胞で、抗NMDA受容体抗体は、神経突起形成、樹状突起分岐、中心体消失に影響した。自己免疫性脳炎は、適切に治療すれば予後の良い疾患であるが、治療の遅れは致死的となる。非定型精神病の診断基準を満たす場合、抗NMDAR抗体の陽性率が高いことから、積極的な髄液検査を行う指標となる可能性が示唆された。また、基礎的研究から、抗体陽性者に対し積極的に免疫療法を行う根拠を高めた。 | |||
| 田上 真次 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学大学院医学系研究科 精神医学教室 | γセクレターゼ活性新指標を用いたアルツハイマー病根本治療薬の開発 | 100 |
| アミロイドPETなどを用いた研究により、アルツハイマー病(AD)を発症する１０年以上前から脳内にAβ42が蓄積し始めることがわかってきた。現在進行中の治験ではアミロイドPET陽性かつ認知機能の低下が顕在化していない個体を対象に、抗Aβ抗体やBACE阻害剤などAβをターゲットとした介入がなされている。これらが臨床応用されれば、高齢者を対象として長期間の投与となるため、その安全性を担保する必要性がある。抗Aβ抗体の主たる副作用は脳浮腫や脳微小血管出血であり、これを防ぐべく投与中に定期的に頭部MRI検査がなされている。一方でγセクレターゼ阻害剤の全てとBACE阻害剤の多くが治験途中で中止となっている。十分な効果が得られなかっただけではなく、一部の薬剤は認知機能を逆に低下させる結果となった。その原因は不明であったが、我々はγセクレターゼ活性の新指標を開発しこれを利用することで原因究明を目指した。 | |||
| 竹林 実 アブストラクト 研究報告書 | 熊本大学大学院生命科学研究部 神経精神医学講座 | うつ病のリゾリン脂質メディエーターを基盤とした創薬・バイオマーカー開発研究 | 100 |
| うつ病は近年、脂質代謝や慢性炎症と強い関連性が指摘されている。炎症や情報伝達を担うリゾリン脂質のうち、リゾフォスファチジン酸（LPA）受容体１（LPAR1）に、既存の抗うつ薬がアゴニスト作用することを我々は見出した。本研究では、成体C57BL/6 LPAR１ヘテロノックアウトマウスを利用して、LPAR1遺伝子のマウス脳内分布や細胞腫ごとの発現パターンの検討を行った。LPAR1は脳梁、前交連などミエリン化している白質に豊富に存在し、多くはオリゴデンドロサイトであったが、LPAR1の20%以上は皮質や海馬などの灰白質のアストロサイトに存在した。血管内皮細胞にも存在し、神経とミクログリアには発現していなかった。うつ病患者のサンプルを用いた研究で、LPAR１シグナリングの低下が示唆されており、本研究はLPAR1の細胞腫ごとの脳内分布を明確に示した初めての報告であり、うつ病の創薬・バイオマーカー開発のための基盤研究として意義は高いと考えられる。 | |||
| 寺尾 岳 アブストラクト 研究報告書 | 大分大学医学部 精神神経医学講座 | 微量なリチウムの認知症予防効果を疫学研究や臨床研究から探る | 100 |
| 今回の研究は、1) 日本全国を対象とした疫学研究において、「水道水リチウム濃度と認知症の有病率は有意な負の相関をとる」という仮説を設定し、これを検証することと、2） 臨床研究として、リチウムを服薬していない認知症患者と性や年齢をマッチさせた非認知症患者を対象に、「認知症患者群は非認知症群（対照群）と比較して有意に低い血中リチウム濃度を有する」という仮説を設定し、これを検証することから構成される。疫学研究においては、水道水リチウム濃度の七分位は認知症のSMRと有意な負の相関を示し、臨床研究では認知症の有無もMMSE得点も血中リチウム濃度と相関しなかった。後者の理由として、おそらく患者の異種性が大きく、症例数が不足していることが考えられる。引き続き、症例を蓄積する予定である。 | |||
| 戸田 裕之 アブストラクト 研究報告書 | 防衛医科大学校 精神科学講座 | 虐待的養育環境の気分障害を引き起こす病態の解明 | 100 |
| 虐待的養育環境 (ELS) がHPA系の調節因子であるFkbp5の転写に影響を与えているとの仮説をたてて、ChIP assayを実施した。また、ELSがマイクログリアの発現量や活性化に影響を与えるかについて検証した。ELSのモデルとして9週齢の母子分離ストレス (MS) ラットを用いた。Open field testにおける総移移動距離、中央滞在時間、Tail suspension testにおける無動時間にMSの効果はなかった。IBA1はMS群で増加していたが、GFAPでは差がなかった。PBRの発現に両群間での差は認めなかった。ChIP assyでは、Fkbp5、Per1、Sgk1の遺伝子のGREs領域のGRとの結合度は拘束ストレスによる経時的な変化を認めたが、MSの効果は認めなかった。マイクログリアにはFkbp5が豊富に発現していることがしられており、Fkbp5はマイクログリアの変化を介してシナプス可塑性に関与している可能性が示唆される。 | |||
| 疋田 貴俊 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学蛋白質研究所 高次脳機能学研究室 | 統合失調症病態における側坐核-淡蒼球神経回路の役割解析 | 100 |
| 統合失調症患者の画像研究により、淡蒼球の左右差を伴う肥大が報告されている。しかしながら、淡蒼球の体積変化が、統合失調症病態にどのような意味を持つか明らかでない。われわれは側坐核の下流にある腹側淡蒼球に着目し、認知機能での役割を調べてきた。腹側淡蒼球は側坐核の直接路と間接路の両方の入力を受けるが、その情報統合機構は明らかになっていない。そこで側坐核の直接路から腹側淡蒼球に投射する回路に特異的な光遺伝学的操作を開発した。光遺伝学的に側坐核の直接路から腹側淡蒼球に投射する回路を抑制することにより有意にコカイン依存行動が減少した。これらの結果から、側坐核の直接路から腹側淡蒼球に投射する回路の活性化がコカイン依存行動に重要であることが示された。統合失調症において依存性薬物への感受性増強が報告されており、今後、モデルマウスの神経回路病態を明らかにすることによって、新しい治療法の開発につなげたい。 | |||
| 松﨑 秀夫 アブストラクト 研究報告書 | 福井大学子どものこころの発達研究センター | シナプス膜移行異常モデルを用いた新規自閉症治療標的の検討 | 100 |
| 我々はN-ethylmaleimide-sensitive fusion protein（NSF）の機能異常が自閉症の病態に関わる可能性をつきとめ，独自に開発したNSFヘテロノックアウトマウス(NSF-hKO)に自閉症様行動異常が現れることを発見した。本研究では、近年報告されたAMPA型グルタミン酸受容体（AMPA-R）のシナプス膜移行を促す化合物edonerpic maleateと運動負荷をNSF-hKOに与え、マウスに現れる自閉症様の表現型が修復できるか否かを検証した。しかし、NSF-hKOの海馬には細胞膜上のAMPA-R発現で野生型と有意差がないと判明し、その後に皮質でも同じ傾向が確認されたため、edonerpic maleateの投与実験は見送られた。今後は、Ampakine（CX516、CX546）と運動負荷がマウスの表現型を修復するかについて検討する。 | |||
| 宮田 淳 アブストラクト 研究報告書 | 京都大学大学院医学研究科 脳病態生理学講座 精神医学教室 | 超高磁場MRIを用いた統合失調症の構造的・機能的結合性病態の解明 | 100 |
| 統合失調症は陽性症状、陰性症状、解体症状を呈する重篤な精神疾患であるが、いまだ原因は不明である。本研究では、7T MRI を撮像し、次世代拡散MRI撮像とエネルギー地形図解析により、統合失調症の結合性病態を、従来とは異なる次元で解明することを目指した。研究期間内に7T MRIデータを蓄積した。一方、上記の手法を既存の3T MRIデータに用いて、統合失調症においてSalienceに関わる脳状態の移行確率が健常者よりも高いこと、および統合失調症では白質のIntra-neurite成分が脳全体で減少していることを明らかにした。本研究により、統合失調症の構造的・機能的結合性病理を明らかにすることが出きた。上記の結果を洗練することにより、統合失調症の客観的なバイオマーカー開発を実現することが期待される。 | |||
| 向井 淳 アブストラクト 研究報告書 | 筑波大学プレシジョン・メディスン開発研究センター 神経・免疫分野 | 統合失調症の認知機能障害に対する早期治療のための神経回路介入技術の研究開発 | 100 |
| 22q11.2欠失症候群は、染色体領域22q11.2のヘミ接合体欠失に起因する染色体異常症の1つで、その約30%が統合失調症を発症する。統合失調症を発症させる最短の欠失領域は1.5Mbの長さに27遺伝子を含む。この欠失とシンテニックなマウス16番染色体上の27遺伝子をヘミ接合体欠失させたマウスDf(16)A+/-は、軸索形態異常等の解剖学的接続性の異常と、海馬ー前頭前野間のシンクロニーの低下等の機能的接続性の異常により、患者と共通する認知機能障害の核である作業記憶の障害を持つ。これらの接続性の異常は、27遺伝子の１つZdhhc8のコピー数減少によるGsk3キナーゼの過剰活性化に起因し、Gsk3阻害剤を発達早期にDf(16)A+/-マウスへ投与すると、8週齢マウスの解剖学的機能的な接続性の増強と作業記憶の改善を示す。発達早期における介入可能な革新的治療薬・治療法の開発への展開をねらう。 | |||
| 森 大輔 アブストラクト 研究報告書 | 名古屋大学 脳とこころの研究センター | 3q29欠失精神障害モデルマウスの表現型解析から発症に至る分子メカニズムの解明 | 100 |
| 研究代表者森は、統合失調症の最も高いリスク要因である3q29欠失のモデルマウスを作製した。そのモデルマウスの行動学的表現型、神経発達表現型、病理学的表現型解析を実施したところ、活動量解析、特に概日リズムの変調、神経細胞におけるアポトーシスの亢進といった表現型以上を見出すことができた。このモデルマウスは統合失調症モデルとして確立することができたことから今後は患者由来iPS細胞と並行して電気生理学的解析、RNA-seq解析等を進め、病態のメカニズムの解明から創薬を目指していく。 | |||
| 守村 直子 アブストラクト 研究報告書 | 滋賀医科大学 生理学講座 統合臓器生理学部門 | シナプス接着分子を介する学習障害（LD）の分子神経基盤 | 100 |
| 読み・書き・計算、推論などに支障をきたす学習障害（LD）は、病因研究や治療介入に繋がる知見が少ない発達障害である。興奮性シナプスの発達に関わる接着分子LRFN2は、遺伝子欠損マウスにおいて記憶・学習や社会行動異常、情報処理能低下を呈し、学習障害家系からLRFN2遺伝子座欠失が発見された。しかしながら、マウス−ヒト間の脳構造および高次脳機能の進化的な差が障壁となり、発症メカニズムの解明や創薬・治療法開発を難しくしている。本研究では、ヒト脳に近いカニクイザルを対象にしたLRFN2を介する学習障害発症のメカニズム解明と創薬・治療法の開発を目指すため、LRFN２遺伝子改変サルの作出および個体レベルの解析を目指した。トランスジェニック作製のためのウイルスベクターはサル受精卵への感染が確認され、また各成長段階のサル固定脳のMR条件が確立したことで、発達障害のトランスレーショナルリサーチになり得る可能性が示された。 | |||
| 山形 弘隆 アブストラクト 研究報告書 | 山口大学医学部附属病院 精神科神経科 | うつ病診断のための血漿糖鎖バイオマーカーの探索 | 100 |
| うつ病の診断は症状の組み合わせから判断する操作的診断法しかない。そのため、客観的で簡便なバイオマーカーの発見が切に望まれている。本研究では、血漿中のうつ病診断につながる糖タンパク質を同定することを目的とした。レクチンを用いて、血漿タンパク質のプルダウンアッセイを行ったところ、あるタンパク質がうつ病患者に特異的に変化しており、うつ病診断マーカーとして有用な可能性がある。今後は抗体オーバーレイ・レクチンマイクロアレイ法やELISAを用いた定量解析方法を構築し、より多くの患者サンプルを用いて、同定した糖タンパク質の変化を確かめる予定である | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 衣斐 大祐 アブストラクト 研究報告書 | 名城大学薬学部 薬品作用学研究室 | セロトニン5-HT2A受容体を介した抗うつ作用に関わる神経回路と抗うつ分子の探索 | 100 |
| 最近、セロトニン5-HT2A受容体（5-HT2A）刺激薬が難治性うつ病に対し、治療効果を示すことが報告された。我々は5-HT2A刺激による抗うつ作用に関する神経基盤を調べた。マウスにDOIなど5-HT2A刺激薬を投与し、抗うつ行動を調べるために強制水泳試験（FST）を行ったところ、抗うつ作用が認められた。次に抗うつ作用関連脳領域を調べるために神経活性マーカーc-Fosの発現を調べたところ、5-HT2A刺激薬は、外側中隔核（LS）のc-Fos陽性細胞数を有意に増加した。またLSのc-Fosは5-HT2A陽性GABA神経に発現していた。そこでLSの5-HT2Aをノックダウンしたところ、DOIによる抗うつ効果は認められなかった。さらにDOI投与は、うつ病モデルマウスで認められるうつ様行動を改善した。以上からLSのGABA神経上の5-HT2Aの刺激は、抗うつ作用を誘導することが考えられる。 | |||
| 臼井 紀好 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学大学院医学系研究科 神経細胞生物学講座 | 自閉スペクトラム症の新規診断法の開発 | 100 |
| これまで自閉スペクトラム症には信頼できるバイオマーカーが存在せず、早期発見・診断は困難であった。本研究では血液中の微量元素に着目することで自閉スペクトラム症の早期診断法を確立することを目的とした。poly(I:C)投与によって作製した生後7日齢のASDモデルマウスから採血を行い、血中の微量元素を誘導結合プラズマ質量分析法で測定した。ヒト検体を用いた解析では、コントロール群59検体、ASD群256検体を用い、血中の微量元素をICP-MSを用いて測定した。動物実験では約96%の精度でASDモデルマウスを判別でき、ヒト検体では約90%の精度でASD群を判別した。今後は解析検体を増やすことで診断精度の向上を目指し、ASDの特性との相関を明らかにしていく予定である。 | |||
| 河合 喬文 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学大学院医学系研究科 統合生理学教室 | ミクログリアに着目した加齢依存的な不安障害の発症メカニズム | 100 |
| 酸化ストレスは、古くから不安障害に寄与することが明らかにされている。酸化ストレスの要因となるミクログリアは、加齢と共にその性質を大きく変えるため、加齢に伴う不安障害と深く関わる可能性がある。これまでに申請者は、ミクログリア特異的な活性酸素制御因子Hv1を欠損することで、加齢によって生じる不安障害が軽減することを見出していた。本研究ではこの機構に焦点を当てることで、酸化ストレスと不安障害の関連性、及びその老化との関連性について明らかにすることを目的とし解析を進めた。その結果、(1) Hv1欠損により特定の脳部位(大脳皮質)が加齢依存的に軽度の酸化ストレスに晒されること、(2) それに伴い、不安障害に関わる遺伝子発現に変化認められること、(3) 遺伝子発現レベルでは老化に遅れが生じていること、が明らかとなった。 | |||
| 塩飽 裕紀 アブストラクト 研究報告書 | 東京医科歯科大学大学院 精神行動医科学分野 | 統合失調症の自己抗体病態の解明 | 100 |
| 統合失調症は、GWAS解析が精力的に行われ、その中でも最も高い遺伝リスク領域としてHLA領域が繰り返し指摘されてきた。同様に自己免疫と統合失調症の疫学的な関連も古くから指摘されてきたが、その病態の本態は不明であった。本研究は、神経細胞分子に着目し、「統合失調症でも未知の自己抗体が存在し、統合失調症の病態を形成する」という仮説を解析することが目的である。統合失調症120名中5名にGABAAalpha1に対する自己抗体があることを発見した(Shiwaku et al. 2020)。、新規の自己抗体を4つ発見した。患者から精製したIgGを投与したモデルマウスで分子レベル・シナプス形態レベル・行動レベルで統合失調症様の表現型が得られることを確認した。これらの自己抗体は統合失調症のサブタイプのマーカーとして機能し、これらの自己抗体をターゲットとした免疫学的な介入が新たな治療戦略になる可能性がある。 | |||
| 田辺 章悟 アブストラクト 研究報告書 | 国立精神･神経医療研究センター 神経研究所 神経薬理研究部 | 脳内免疫システムによるシナプス形成機構とその破綻 | 100 |
| 近年の遺伝子多型の解析により、脳発達障害の発症には免疫関連分子が関係していることが明らかになってきた。脳内に存在する免疫系細胞は、種々のサイトカインなどを産生して様々な形で脳内の神経回路の形成を制御することが明らかになっているが、脳発達障害への関与はほとんど解明されていない。本研究では、神経回路が盛んに形成される幼年期を対象に、脳内免疫システムの破綻が神経回路の形成に影響するのかを解析した。幼年期のマウスに髄膜炎を引き起こすと、不安様行動や認知機能に変化は認められなかったが、多動行動や注意力の低下が見られた。さらに、孤束核や背側線条体の神経が過剰に活性化していることを明らかにした。幼年期の髄膜炎により孤束核や背側線条体へ投射する神経のシナプス形成に異常が生じている可能性が示唆される。 | |||
| 出山 諭司 アブストラクト 研究報告書 | 金沢大学医薬保健研究域薬学系 薬理学研究室 | ケタミンの即効性抗うつ作用におけるTRPCチャネルの役割解明と創薬応用 | 100 |
| NMDA受容体拮抗薬ケタミンの即効性抗うつ作用には、内側前頭前野（mPFC）におけるBDNFおよびVEGFの遊離亢進が重要であることが知られている。一方、BDNF、VEGF受容体の下流では、非選択的カチオンチャネルTRPC3、TRPC6が活性化されることが報告されている。本研究ではこの点に着目し、ケタミンの抗うつ作用にmPFC内TRPC3、TRPC6活性化が関与することを明らかにした。また、TRPC3/TRPC6活性化薬がmPFC内カルシニューリンおよびMEK-ERK活性化を介して抗うつ作用を示すことを見出した。さらに、抗マラリア薬アルテミシニンが、mPFC内TRPC3活性化を介して抗うつ作用を示すことを発見した。本研究の成果から、アルテミシニンのリポジショニングが、新規即効性抗うつ薬開発の近道になると期待される。 | |||
| 鳥海 和也 アブストラクト 研究報告書 | 東京都医学総合研究所 精神行動医学研究分野 統合失調症プロジェクト | 統合失調症発症に関連する糖化エピジェネティクス機構の解明 | 100 |
| 酸化ストレス下で生じる有害な反応性カルボニル化合物はヒストンやDNAを修飾し、遺伝子発現に影響を与える。しかし、この糖化による遺伝子発現の制御と精神行動や精神疾患との関連について検討した前例はない。本課題では、統合失調症患者で認められたGLO1機能欠損変異及びVB6欠乏をかけ合わせたモデルマウスを用い、糖化ストレスが遺伝子発現変化を通して精神行動に与える影響について明らかにすることを目的とした。解析の結果、この糖化ストレスマウスモデルにおいては、反応性カルボニル化合物のひとつであるメチルグリオキサールが脳内で蓄積し、プレパルスインヒビション障害などの行動異常が認められた。さらに、網羅的な脳内遺伝子発現解析により前頭皮質におけるミトコンドリア関連遺伝子の発現異常が明らかとなり、実際にミトコンドリアを単離し機能活性測定を行ったところ、顕著なエネルギー代謝障害が認められた。 | |||
| 永安 一樹 アブストラクト 研究報告書 | 京都大学大学院薬学研究科 生体機能解析学分野 | 持続的な抗うつ作用をもたらす創薬標的の導出 | 100 |
| うつ病などの精神疾患は、疾患負荷の大きな割合を占める重大な社会問題である。本研究では、申請者が開発したセロトニン神経特異的ウイルスベクターを用いて、抗うつ薬様作用を司るセロトニン神経回路を同定するとともに、同定した抗うつセロトニン神経回路に特異的に発現する受容体を同定し、画期的抗うつ薬の創製に資する知見を得る。検討の結果、腹側被蓋野（VTA）に投射するセロトニン神経の刺激が抗うつ作用に重要であること、VTA投射セロトニン神経が背側縫線核の腹側部に多く存在することを見出した。また、このセロトニン神経の遺伝子発現変化を、抗うつ薬慢性投与マウスおよび社会的敗北ストレス負荷マウスで調べたところ、有意な発現変化を示す遺伝子の同定に成功した。その一つであるS100a10遺伝子をノックダウンしたところ、抗うつ効果が引き起こされた。 | |||
| 間野 達雄 アブストラクト 研究報告書 | 東京大学医学部附属病院 脳神経内科 | アルツハイマー病における活動依存性DNA２重鎖切断とその代償機構の解明 | 100 |
| アルツハイマー病における病態の一つとして，DNA傷害の役割と検討した．また，DNA傷害および修復過程におけるゲノム構造の変化を明らかにすることを目的として，アルツハイマー病の剖検脳を用いて，神経細胞特異的なヒストン修飾解析を併せて行った．アルツハイマー病におけるヒストン修飾の異常，ゲノム高次構造の変化を明らかにするとともに，生理的な活動条件かにおける神経細胞のゲノム修飾の変化を見出すことができた． | |||
| 山西 恭輔 アブストラクト 研究報告書 | 兵庫医科大学 精神神経免疫学講座・精神科神経科学講座 | IL-18を中心とした脳内炎症とうつ病の病態解明と治療法開発 | 100 |
| 本研究は、脳内炎症を含めたストレス暴露下におけるIL-18の中枢神経細胞の保護・維持機能の検討、さらには最終目的である脳内炎症と気分障害を中心とした精神障害の生物学的な関連性を明らかにすると共に、IL-18のうつ病への治療応用の可能性を模索することを目的とする。In vitroの実験として、Sh-sy5yを用いて検証した。野生型マウス、及びIL-18欠損マウスに6時間の急性ストレス処置(拘束処置)を付与した。Sh-sy5yにおけるIL-18、受容体の発現を確認した。IL-18はいずれも生存能への影響は確認されなかった。ストレス負荷としてグルタミン酸を投与し濃度依存的に細胞障害が見られた。尾懸垂試験では2分後にIL-18欠損マウスでの低下が、オープンフィールド試験では活動量の低下が確認された。中枢神経細胞においてIL-18が何らかの役割を担っている可能性が示唆された。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 森 康治 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学大学院医学系研究科 精神医学 | C9orf72変異型FTDにおける病原性リピートRNA代謝障害のメカニズム | 100 |
| 我々はC9orf72遺伝子イントロン領域に由来するGGGGCCリピートRNAが、非定型的な翻訳を受けFTDの鍵分子であるジペプチドリピートタンパク（DPR）となって患者脳に蓄積することを見出した。本研究では病原性リピートRNAの蓄積機序の詳細を明らかにし、RNA代謝に着目したFTDの新規治療法開発を目指す。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 安藝 大輔 アブストラクト 研究報告書 | 慶應義塾大学 微生物学免疫学教室 | メモリーCD4 T細胞の免疫老化制御機構の解明 | 100 |
| 加齢に伴う個体レベルでの免疫系の機能的変化、いわゆる「免疫老化」は病原菌に対する易感染、自己免疫疾患や発がんなどと密接に関わっている。免疫老化は、加齢に伴い増加するメモリーCD4 T細胞（老化関連CD4 T細胞:Tsen）による獲得免疫の異常が一因であると考えられているが、Tsenの発生機序はほとんど明らかにされていない。そこで本研究では、Tsenを介した免疫老化の制御メカニズムの解明を目指した。発現ライブラリーを導入したCD4 T 細胞を用い、in vitro及びin vivoにおけるTsenの発生に関わる因子の探索を実施した。その結果、Tsenの発生を促進する分子として転写因子Nr4aファミリーを同定した。今後、本研究をさらに発展させ、Nr4aによる新規免疫老化制御機構の詳細を明らかにすることで、高齢者における獲得免疫能の改善のための予防、治療法の開発に貢献することを目指す。 | |||
| 伊勢 渉 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学免疫学フロンティア研究センター 分化制御研究室 | ANCA関連血管炎モデルにおけるpathogenic抗体レパトアの同定とregulatory抗体の開発 | 100 |
| 本研究はANCA関連血管炎の標的抗原であるmyeloperoxidase（MPO）特異的抗体レパトアからpathogenic抗体レパトアを同定することを目的として行われた。まずMPOをマウスに免疫した後、MPO特異的抗体を産生するモノクローナル抗体を複数樹立した。樹立した抗体をマウスに投与することで糸球体腎炎を誘導できたことから、モノクローナル抗体のpathogenicityが確認できた。さらにこれらpathogenic抗体をregulatory抗体に変換する目的で、シアル酸の導入を試みた。抗体産生B細胞ハイブリドーマにST6Gal1およびST6Gal2遺伝子を導入し、シアル酸付加モノクローナル抗体を得た。今後これをマウスに投与し、糸球体腎炎誘導能や抑制能を検討する予定である。 | |||
| 大河原 浩 アブストラクト 研究報告書 | 福島県立医科大学 血液内科学講座 | 移植関連血栓性微小血管障害症の病態解明：新規治療標的及びバイオマーカーの探索 | 100 |
| 同種造血幹細胞移植 (HSCT) は造血器腫瘍や造血障害の唯一の根治治療である。移植関連血栓性微小血管障害症(TA-TMA)はHSCTの予後を左右する合併症であるが、有効な治療法は未だ不確立である。本研究は急性移植片対宿主病（GVHD/TA-TMAの病態機序におけるGas6-Merシグナルの役割を明らかにし、GVHD/TA-TMAの予測マーカーとして血清Gas6が有用であるか否かを検証する。さらに、GVHD/TA-TMAの治療戦略候補としての選択的Mer受容体阻害剤の有用性を検証する。同種マウスモデル及び内皮細胞を用いた実験で、Gas6-MerシグナルがGVHD及びTA-TMAの病態に重要な役割を演じている可能性を見出した。本研究はGVHD/ＴA-TMA病態の一端を解明し、Gas6-MerシグナルがGVHD/TA-TMA に対する新規治療やバイオマーカー候補となり、創薬や新規検査法の開発に貢献できる可能性を秘めていることを示した。 | |||
| 岡本 貴行 アブストラクト 研究報告書 | 島根大学医学部 薬理学講座 | 血管硬化による血管内皮細胞の機能変化とその分子機構 | 100 |
| 細胞は細胞外環境の硬さなど物理的性質を感知して細胞内シグナルに変換し, 自身の機能を調節する. 本研究では血管内皮細胞が細胞外基質（血管組織）の硬さ変化に応じて生じる細胞内シグナル, および炎症や血液凝固など細胞機能の変化について検討した. 正常な血管と同等の硬さを有した軟らかいゲル上で培養した血管内皮細胞は, 硬いゲル上で培養した細胞と比較してYAPの活性化抑制とDll4の発現亢進を示し, Notchシグナルを誘導することを見出した. Notchシグナルの活性化は, IL-6などの炎症関連遺伝子の発現を抑制した. これらの結果から, 硬化血管の血管内皮細胞は向炎症状態である可能性を示した. 一連の研究は, 生化学的な刺激に加え, 力学的な刺激が血管内皮細胞の機能を調節することを示し, その制御により血管内皮細胞の機能が改善できる可能性を示唆している. | |||
| 籠谷 勇紀 アブストラクト 研究報告書 | 愛知県がんセンター 研究所 腫瘍免疫応答研究分野 | STAT3シグナル活性化によるがんに対する養子免疫療法の治療効果改善 | 100 |
| 本研究では、がん抗原特異的なT細胞を体外で製造して輸注する養子免疫療法の治療効果改善を目的として、T細胞の生存・増殖に重要なサイトカインシグナルに着目して抗腫瘍T細胞を遺伝子レベルで改変することで、その機能を高めるための研究を進めた。サイトカインシグナルで活性化されるSTAT3の恒常的活性化型変異体をキメラ抗原受容体 (CAR)導入T細胞に発現させると、広範な遺伝子発現プロファイルの変化に伴い、一過性の増殖能やメモリー形成能、細胞傷害活性が亢進した一方、長期的には細胞死が促進された。STAT3の活性化に加えてMAPKの恒常的活性化シグナルを組み込むことでSTAT3による機能変化を維持しつつ、細胞死誘導は回避された。本研究成果をもとに遺伝子改変CAR-T細胞の抗腫瘍効果の評価を今後さらに進める計画である。 | |||
| 神谷 亘 アブストラクト 研究報告書 | 群馬大学大学院 医学系研究科 | コロナウイルスと免疫細胞のクロストーク | 100 |
| コロナウイルスには、重篤な肺炎を引き起こす重症急性呼吸器症候群(SARS)コロナウイルスや中東呼吸器症候群(MERS)コロナウイルス、そして風邪の原因ウイルスの一つである229Eコロナウイルスが存在する。これらのウイルスは呼吸器に感染する、そして、その感染病態を左右する因子として異常な免疫反応が考えられている。 そこで、この異常な免疫反応の原因を解き明かすために、これらのウイルスの免疫細胞、とくにマクロファージにおける、感染動態を明らかにすることを目的としてコロナウイルスの組換えウイルスの作出を行った。特に現在問題となっている新型肺炎の原因ウイルスであるSARSコロナウイルス-2の組換えウイルスの作出とGFPレポーター組換えウイルスの作出を行った。この組換えウイルスはコロナウイルスと免疫細胞の相互作用を解明するのに有用である。 | |||
| 木村 彰宏 アブストラクト 研究報告書 | 国立国際医療研究センター 肝炎・免疫研究センター 免疫病理部門 | AhRリガンドを用いたB細胞特異的DDSの開発 | 100 |
| 制御性B細胞(Breg)は強い免疫抑制作用を有しており、ダイオキシン受容体(AhR)がその分化に関与していることが確認されている。AhRは免疫応答をはじめとするさまざまな生体反応に関与していることが報告されてきたが、そのAhRの多岐にわたる機能がAhRをターゲットとした治療法の開発の障害となってきた。本研究ではその障害を取り除くために、「AhRリガンドのB細胞特異的な薬物送達システムの開発および多発性硬化症に対する治療応用」の研究を進めた。本申請者らはB細胞特異的にAhRリガンドを送達できるリポソームの開発に成功したことから、B細胞特異的AhRリガンド内包型リポソームはAhRを標的とした治療における問題点を解決し画期的な治療法になる可能性を秘めていると思われる。また一方で、Breg分化においてAhRがArntと協調的に作用していることを明らかにし、Breg分化メカニズムを解明した。 | |||
| 久志本 成樹 アブストラクト 研究報告書 | 東北大学大学院医学系研究科 外科病態学講座 救急医学分野 | 外傷患者におけるヘパリン起因性血小板減少症と発症メカニズム探索のための包括的研究 | 100 |
| 外傷患者はHIT発症ハイリスクであるが、適切な研究は行われていない。外傷患者における①HIT抗体陽転化と背景因子の把握、②発症メカニズム探索を目的とした。方法：48時間以上の入院加療を要するInjury Severity Score＞10かつ18歳以上の外傷患者を対象とした多施設共同前向き観察研究である。結果：重症外傷184例におけるHIT抗体陽転化率は、ELISA法 26.6%、機能的測定法 16.3%であった。外傷重症度に伴いその頻度が上昇し、ヘパリン曝露状況によっても異なり、他の病態より早期に抗体陰転化が生じる。結論：重症外傷患者におけるHIT抗体陽転化率は、ELISA法 25%、機能的測定法 16%を超えるものであり、高頻度である。また、外傷重症度上昇に伴いその頻度が上昇し、ヘパリンへの曝露状況によっても異なること、早期に抗体陰転化が生じる。重症外傷患者における血小板減少、血栓症、ヘパリンの使用に関して、新たな視点からの注意を要する。 | |||
| 齋藤 史路 アブストラクト 研究報告書 | 金沢医科大学医学部 免疫学講座 | 新しい血液細胞分化モデルを決定づける新規分子の同定と急性骨髄性白血病の治療法開発 | 100 |
| 近年の研究により、造血幹細胞から各前駆細胞を経由して成熟細胞へと分化する過程を説明した現在のモデルが正しくない可能性が示唆され、正しいモデルを提唱する必要性がある。我々はヒト単球前駆細胞を同定する過程で、血液細胞分化経路における最初の分岐点を決定する新規分子マーカーXを同定した。この分子Xは多能性前駆細胞から発現し始め、同前駆細胞が陽性と陰性に分かれることが明らかとなり、それぞれの分化能を検討するとX+多能性前駆細胞は骨髄球系細胞とリンパ球系細胞には分化したが、赤血球系細胞には全く分化しなかった。またX+多能性前駆細胞をマウスに移植し、in vivoにおける各系列細胞への分化能を検討したところ、in vitroと同様の結果が得られた。本研究結果によって多能性前駆細胞が血液細胞の主な分化起源であること、さらにX分子によって最初の分岐点が決定される正しい血液細胞分化経路が明らかになった。 | |||
| 齊藤 泰之 アブストラクト 研究報告書 | 神戸大学大学院医学研究科 シグナル統合学分野 | 血球細胞寿命を制御する新たな分子基盤の解明 | 100 |
| 本研究では、マクロファージや樹状細胞（DC）などの貪食細胞に高発現するSIRPαとそのリガンドCD47による細胞間シグナル（CD47-SIRPα系）による末梢組織での血液細胞の寿命制御について、独自に作製した遺伝子改変マウスを用いて詳細な解析を行う。本研究成果により、貪食細胞の機能制御による血液細胞の寿命制御の新たな分子基盤として研究の発展性が期待されるだけでなく、造血器腫瘍に対する新規免疫療法の開発につながることが期待される。 | |||
| 指田 吾郎 アブストラクト 研究報告書 | 熊本大学国際先端医学研究機構 白血病転写制御研究室 | BCR-ABLキナーゼとエピゲノム制御破綻による白血病発症機構の解明と治療標的検証 | 100 |
| 慢性骨髄性白血病(CML)はフィラデルフィア染色体転座によって再構成されたがんキメラ遺伝子BCR-ABLチロシンキナーゼの恒常的なシグナル伝達によって病態が形成されるがんである。TIF1b/KAP1/TRIM28は、HP1結合蛋白質であり、ヒストンH3K9メチル化酵素ESET誘導を介したヘテロクロマチン形成やユークロマチン領域における転写制御機能が知られる。CML細胞では、BCR-ABLによって直接TIF1bのチロシン残基がリン酸化され、H3K9me3修飾とHP1結合が減弱することで、標的遺伝子の発現レベルが上昇する。一方、TIF1b-3YFリン酸化欠失変異体はHP1結合を維持してがん遺伝子の転写を抑制することを、申請者は見出した。こうした知見に基づき、白血病特異的なTIF1b複合体によるエピゲノム制御機構を解析するとともに、新規治療標的として検証した。 | |||
| 舘野 馨 アブストラクト 研究報告書 | 国際医療福祉大学 医学部・成田病院 循環器内科 | 新規心血管リスクとしての進行性軽度血小板減少症；血小板のHeterogeneityに関する探索的研究 | 100 |
| 血液透析患者に軽度だが進行性の血小板減少症がみられることがある。我々はこの現象が、心血管イベントの発症を予測することを発見し、その背景に血小板の活性化と消費、および造血幹細胞の老化が存在する可能性を見出した。本研究は心血管イベントの発症を予測するバイオマーカーや、新たな治療標的の発掘を通して、透析患者の予後を改善するものと期待される。その発展は、さらに動脈硬化性疾患の機序解明にも資する可能性が高い。また、もし血小板の質的変化が本当に心血管イベントをもたらすのであれば、血小板輸血ドナー選定に重大な警鐘を鳴らす、貴重なコンセプトを提供することにもなる。 | |||
| 内藤 尚道 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学微生物病研究所 情報伝達分野 | 血管内皮幹細胞による血管再生療法の開発 | 100 |
| これまで均一であるとされてきた血管内皮細胞は多様性を示すことが明らかになっている。私たちは増殖能の高い幹細胞様の性質を示す内皮幹細胞を同定し解析してきた。本研究ではこの特殊な内皮細胞の１細胞レベルでの遺伝子発現解析を通じて、内皮幹細胞の遺伝子発現特性を明らかにして、虚血時血管新生における内皮幹細胞の活性化機能の解明を行った。得られた遺伝子発現情報を基に、ES/iPS細胞から内皮幹細胞を誘導する方法の開発に取り組んだ。内皮幹細胞を誘導して機能的な血管を再生することができれば、将来、血管再生医療や臓器再生医療に応用できる可能性が期待できる。 | |||
| 錦井 秀和 アブストラクト 研究報告書 | 筑波大学医学医療系 血液内科 | 造血器疾患における造血ニッチ解析 | 100 |
| 近年、様々な非造血系造血支持細胞から構成される造血ニッチ細胞の変化が造血器疾患の発生母地になっている事を示され、ヒト造血器疾患におけるニッチ細胞の役割が注目されている。本研究では、特に造血環境異常が著しい骨髄異型性症候群/骨髄増殖性疾患(MDS/MPN)または骨髄線維症患者を対象に造血環境の３次元構造を明らかにしヒト造血器悪性腫瘍の発生母地としての骨髄ニッチ細胞の役割を明らかにすることを目的とし、TSA法による多重染色とスペクトラムアナライザーを用いた画像解析により、複数の非造血細胞の局在を３次元的に解析する手法を構築した。実験結果からヒト骨髄にはマウスと共通する造血支持組織が存在する一方ヒト特有の間葉系細胞の存在が示唆され、特に骨髄線維化の強いMDS骨髄では、異常シュワン細胞の増殖が確認され、正常造血障害の原因となっている可能性が示唆された。現在その詳細を解析中である。 | |||
| 堀 昌平 アブストラクト 研究報告書 | 東京大学大学院薬学系研究科 免疫・微生物学教室 | 常在細菌叢と制御性T細胞による組織選択的アレルギー性炎症制御機構の解明 | 100 |
| アレルギー疾患を促進する重要な環境要因として常在細菌叢の構成異常が知られており、そのメカニズムとして免疫抑制機能を持つ制御性T細胞（Treg）の誘導障害が提唱されている。アレルギー性炎症の抑制にTregと常在細菌がどのように寄与するのかを明らかにするために、我々はヒトIPEX症候群患者で同定されているFoxp3<A384T>変異が肺や大腸など粘膜組織へのTregの集積を組織選択的に障害して慢性アレルギー性炎症を惹起することに着目した。Foxp3<A384T>マウスを無菌化し、アレルギー性炎症に常在細菌が寄与するか否かを検証した。その結果、Foxp3<A384T>変異による肺と大腸のTh2細胞の集積に常在細菌は寄与しないが大腸における好酸球数増加は常在細菌依存的であることがわかった。Tregの機能破綻により大腸では何らかの常在微生物がTh2細胞非依存的に好酸球の集積を促進すると考えられた。 | |||
| 松本 佳則 アブストラクト 研究報告書 | 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 腎・免疫・内分泌代謝内科学 | 自己免疫疾患の新たな発症機序解明と治療法開発 | 100 |
| 炎症性サイトカインの産生とそれに伴う関節破壊を特徴とする自己免疫疾患の関節リウマチは、未だ治癒困難であり、原因も未解明である。骨量は骨形成を担う骨芽細胞と、骨吸収を担う破骨細胞のバランスにより維持されているが、破骨細胞優位になるリウマチ病態における骨代謝の制御メカニズムも明らかになっていない。受容体と細胞内シグナルを仲介するアダプタータンパク3BP2は骨芽細胞や破骨細胞の分化、機能に必須の因子であることが報告され、3BP2の機能に関連した“因子A”は骨代謝制御経路で機能することが報告されている。そこで我々は因子Aがリウマチ病態において破骨細胞の分化、機能を制御し、骨代謝をコントロールしているのではないかと考えたが、その生体内での機能は不明で、遺伝学的な検討もなされていない。本研究では因子Aノックアウトマウスの解析を通じて、関節リウマチの病態形成における因子Aの遺伝学的意義を明らかにする。 | |||
| 横溝 智雅 アブストラクト 研究報告書 | 熊本大学国際先端医学研究機構 | 新規レポーター系を利用した造血幹細胞の試験管内誘導法の開発 | 100 |
| 近年、iPS細胞を利用した疾患治療・再生医療への試みが盛んにおこなわれている。iPS細胞から血液を作製する研究も数多くおこなわれており、多種の血液細胞の誘導が可能となっている。一方で、造血幹細胞の試験管内誘導については、いまだ成功の報告はない。その主たる理由として、造血幹細胞の発生をリアルタイムで可視化できるレポーター系が開発されていない点が指摘されている。本研究では、最近我々が開発した新規レポーターマウス（Hlf-tdTomato）を利用して、胎生期における造血幹細胞の発生・成熟過程の試験管内再構成を試みた。 | |||
| 渡邉 智裕 アブストラクト 研究報告書 | 近畿大学医学部 消化器内科 | 腸管ー膵臓免疫ネットワークからみたIgG4関連疾患の発症機序の解明 | 100 |
| IgG4関連疾患は血清IgG4値の上昇・IgG4陽性細胞の罹患臓器への浸潤・多臓器障害を特色とする新規疾患概念である。従来、自己免疫性膵炎・唾液腺炎などと診断されていた症例の大半がIgG4関連疾患の臓器特異的表現型であることが判明した。しかしながら、IgG4関連疾患の病態生理は不明である。最近、我々は腸内細菌を認識して活性化される形質細胞様樹状細胞 (pDCs)が自己免疫性膵炎・IgG4関連疾患を誘導することを見出した。今回の研究において、我々は腸管-膵臓免疫ネットワークの解明を介して、自己免疫性膵炎・IgG4関連疾患の病態解明を目指した。その結果、腸管バリアの破綻は腸内細菌の膵臓への移行とpDCsの活性化を介し、自己免疫性膵炎を悪化させるが、唾液腺炎は悪化させないことを見出した。つまり、自己免疫性膵炎・IgG4関連疾患の多臓器病変が同じメカニズムではなく、臓器ごとに異なるメカニズムで生じる可能性が示唆された。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 芥田 敬吾 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学医学部附属病院 輸血部 | 血小板インテグリン活性化制御機構の解析と新規抗血小板療法の開発 | 100 |
| 血小板表面には複数の膜糖蛋白が発現しており、中でもインテグリンαIIbβ3 (GPIIb/IIIa)は血小板機能の中心を担っている。近年、先天性巨大血小板性血小板減少症の患者でαIIbβ3の遺伝子変異が複数報告されており、我々は本邦の症例、4家系11名でαIIb(R995W)変異を見出している。本変異は血小板においてαIIbβ3の恒常的活性化が見られることが特徴であり、恒常的αIIbβ3活性化がもたらす病態、特に血小板産生、血小板機能に及ぼす影響についてヒトαIIb(R995W)変異に相当するαIIb(R990W)ノックイン(KI)マウスを作製し検討した。KI マウスは巨大血小板性血小板減少症を呈し、proplatelet形成の障害を主因とした血小板産生障害が血小板減少の主因であることが示唆された。KIマウス血小板のαIIbβ3発現はヘテロマウスでWTの75%程度、ホモマウスではWTの3%程度と著明に減少しており、ホモマウスでは血小板凝集が著明に障害されていた。 | |||
| 伊藤 美菜子 アブストラクト 研究報告書 | 九州大学 生体防御医学研究所 アレルギー防御学分野 | 中枢神経系炎症における制御性T細胞による組織修復機構の解明 | 100 |
| 多発性硬化症や抗NMDA受容体抗体脳炎などの自己免疫疾患はもちろんのこと、神経変性疾患、精神疾患においても慢性炎症の関連が示唆されている。神経炎症においてはこれまでは自然免役細胞が主な研究対象であったが、広く脳内炎症慢性期には獲得免役が発動し、脳内細胞を制御している可能性が示唆される。本研究では脳内炎症における組織修復課程への制御性T細胞の意義およびメカニズムを解明することを目的とした。一般的なマウス中大脳動脈閉塞モデルを用いて、脳梗塞後の脳内の細胞ポピュレーションを明らかにするために、脳梗塞後の急性期・慢性期の脳半球から5千個ずつの細胞を単離し、一細胞RNAseqとCD4T細胞の1細胞TCRseqを実施した。脳内の免疫細胞と脳細胞の集団は、脳梗塞後に劇的に変化することが分かった。自然免疫細胞が組織修復性に変化したり、獲得免疫細胞が抗原特異的に浸潤・増殖することが分かった。 | |||
| 井上 大地 アブストラクト 研究報告書 | 神戸医療産業都市推進機構 先端医療研究センター 血液・腫瘍研究部 | 造血幹細胞の機能回復を目的としたエキソソーム創薬 | 100 |
| 加齢性造血を背景とする骨髄異形成症候群（MDS）は、造血幹細胞の遺伝子変異、造血不全を特徴とするが、MDS幹細胞がどのように残存する正常造血を抑制するのかは解明されていない。本研究では、MDS幹細胞由来のエキソソームを鍵として、代表的なニッチ細胞である間葉系幹細胞を介した新しい調節メカニズムを解き明かすことに成功した。すなわち、MDS幹細胞由来のエキソソームが間葉系幹細胞に取り込まれると、正常造血幹細胞へのサポート能を有する骨芽細胞系列への分化が障害され、骨量が低下し、MDS幹細胞が相対的に増加することを見出した。さらに、骨芽細胞系列への分化を制御するエキソソーム内の特定のmicro RNA群を治療標的として同定した。これらは、根治的治療法が存在しないMDS患者において、造血・骨を中心とする多細胞系ネットークを対象としたエキソソーム創薬の基盤となる成果と言える。 | |||
| 遠藤 裕介 アブストラクト 研究報告書 | かずさDNA研究所 先端研究開発部 オミックス医科学研究室 | IL-33-IL-31シグナル軸によるアトピー性皮膚炎をおこす病原性T細胞の同定 | 100 |
| アトピー性皮膚炎は本邦では数百万人にも及ぶと考えられている。特に44歳以下の活動期での患者割合が80%を占め、QOLを慢性的に損ねる深刻な問題となっている。本研究では、申請者がこれまで培ってきた病原性T細胞研究の経験を活かし、皮膚において病態を引き起こす細胞集団について、IL-31レポーターマウスを用いて同定することを目指し、研究を推進した。我々が樹立したIL-31-iRFP670マウスを用いて、アトピー性皮膚炎マウスにおけるIL-31産生T細胞を同定することに成功した。サイトカインプロファイルについて解析を進めたところ、IL-31産生T細胞はIL-4やIL-13を共産生するだけでなく、好塩基球の活性化およびアトピー性皮膚炎病態とも関連の深いIL-3を強く産生することが明らかとなった。 | |||
| 河部 剛史 アブストラクト 研究報告書 | 東北大学大学院医学系研究科 病理病態学講座 免疫学分野 | 新規のT細胞「MP細胞」による感染防御および自己免疫疾患発症機構の解明 | 100 |
| CD4 T細胞は獲得免疫における司令塔としての役割を果たすリンパ球であるが、申請者はこの細胞中に、自己抗原特異性を有し自然免疫機能を保有する新規「MP細胞」を同定した。本研究ではこれに基き、MP細胞の分化機構や感染防御機能、さらには自己免疫疾患惹起能を解明することを目的とした。研究の結果、定常状態下においてMP細胞はTh1様の遺伝子発現プロファイルを有するMP1分画を多く有し、同分画の分化はIL-12によって恒常的に促進されることが明らかになった。また、MP1分画は上述のMP細胞の自然免疫機能の主体であることが証明された。さらに、自己特異的MP細胞は全身性炎症を惹起する潜在性を有することも確認された。今後、MP細胞による全身性炎症惹起メカニズムを分子レベルで解明することにより、これまで難病とされてきた自己免疫疾患に対する新規かつ根治的治療法の確立につながるものと期待される。 | |||
| 河野 通仁 アブストラクト 研究報告書 | 北海道大学大学院医学系研究院 免疫・代謝内科学教室 | 細胞内代謝を標的とした強皮症の新規治療開発 | 100 |
| 全身性強皮症(SSc)は全身の臓器の線維化を特徴とする自己免疫性疾患のひとつである。Bone Morphogenetic Protein (BMP)はtransforming growth factor-β (TGF-β)スーパーファミリーに属し、近年T細胞にも発現していることが報告された。本研究の目的はSSc患者のIL-17産生CD4陽性細胞(Th17)、制御性T細胞(Treg)におけるBMPシグナルの異常を明らかにし、SScの新規治療を開発することである。まずマウスの脾臓からnaïve CD4陽性細胞を分離し、T細胞サブセットへと分化させ、BMP受容体(Bmpr)の遺伝子発現量をみたところ、Bmpr1aがTh17で、Bmpr2はTregで亢進していた。次に健常者ならびに強皮症患者のT細胞サブセットをフローサイトメトリーでみたところTh17は強皮症で割合が増えており、BMPR1aの発現は減少していた。強皮症のTh17分化促進の原因にBMPR1aが関与している可能性があり、治療ターゲットとなりうる。 | |||
| 住田 隼一 アブストラクト 研究報告書 | 東京大学大学院医学系研究科 皮膚科 | 皮膚免疫関連疾患に関わる新規脂質代謝関連分子の探索 | 100 |
| ヒト皮膚免疫関連疾患に関わる新たな脂質代謝関連分子を探索し、機能解析・機序解明を目指すこととした。まず、各種皮膚疾患における皮膚臨床検体を用いて、脂質関連酵素の発現を網羅的に解析したところ、疾患特異的に上昇/低下する脂質代謝関連遺伝子をリストアップすることができ、その中には、各疾患の既存のマーカーと相関性を示すものもあることがわかった。現在、遺伝子欠損マウスなどを用いて詳細な役割・機序について検討を行っている。 | |||
| 寺島 明日香 アブストラクト 研究報告書 | 東京大学大学院医学系研究科 骨免疫学寄付講座 | 血友病性関節症発症メカニズムの解明 | 100 |
| 血友病は治療法の発展により予後は格段に改善したが、血友病性関節症に関しては関節置換術を行うしかない。出血しやすい血友病患者の外科手術は困難を極めるため、予防を第一に考えるべきであるにも関わらず血友病性関節症を抑制する有効な方法は未だに報告がなく、他の関節症と比べ未開拓なままである。そこで血友病関節症特異的な関節破壊メカニズムを解明し、新たな治療法開発の分子基盤を築くことを目指した。血友病Aモデルマウスの膝関節腔を針で穿刺し、出血を引き起こすと、4週後には骨破壊が観察された。TRAP陽性細胞は穿刺後1週間という早期に検出され、関節内にはミエロイド系細胞が集積した。遺伝子発現解析から、破骨細胞分化に必須であるRANKLの発現上昇、IL-1βやIL-6の発現上昇も起きていた。一方でTNFやIL-17は低いレベルで推移していた。こうした変化は血友病性関節症特異的であると考えられ、新規の治療ターゲットとなる可能性が高い。 | |||
| 平本 貴史 アブストラクト 研究報告書 | 自治医科大学 生化学講座 病態生化学部門 | 切らないゲノム編集による血友病Bに対する新規治療法の開発 | 100 |
| 近年、「ゲノム切断を伴わないゲノム編集」として塩基編集が注目されている。我々はPAM配列が「G」のみのSpCas9-NGを用いて、血友病B患者由来人工多能性幹細胞（iPSC）の疾患原因遺伝子の修復を行なった。重症血友病B患者由来iPS細胞であるH002細胞を用いた切断効率の検討により、SpCas9-NGでは、変異近傍のPAM標的範囲が拡張していることを確認した。次にSpCas9-NGを用いた塩基編集プラスミドを用いて、H002細胞の疾患原因遺伝子の修復効率を解析した。疾患遺伝子が修復できたH002Cl29細胞を単離し、肝細胞へ分化誘導を行ったところ、肝細胞特異的遺伝子発現が確認でき、免疫不全マウスに移植することによりF9遺伝子発現が確認できた。塩基編集とPAM配列自由度が高いCas9を組み合わせは、血友病Bのみならず多くの点変異に起因する遺伝病に対する有効な治療法となりうる。 | |||
| 細川 晃平 アブストラクト 研究報告書 | 金沢大学附属病院 高密度無菌治療部 | HLAクラスIアレルにより提示される再生不良性貧血自己抗原の同定 | 100 |
| 特発性再生不良性貧血(acquired aplastic anemia, AA)はT細胞の異常によって起こる一種の自己免疫疾患である。本研究はAA患者iPS細胞由来造血前駆細胞(HSPC)を用いてCTLを誘導し、その標的抗原を同定することを目的とする。HLAクラスⅠアレル欠失陽性AA患者のCD8+ T細胞から、野生型HSPCは傷害するが、B4002欠失HSPCは傷害しないCTLクローンを単離することに成功した。これらの中で高頻度に検出されたTCRのうちの一つは、同一症例の発症時の骨髄PD-1+CD8+ T細胞からも検出された。CTLのうち、高頻度に認められた2種類のTCRを導入したTCRトランスフェクタントはHLA-B4002拘束性にHLA-B4002導入K562細胞または野生型のiPS細胞由来HSPCを傷害した。今回同定されたTCRトランスフェクタントは、HLA-B4002によって提示される自己抗原を認識している可能性が高い。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 西出 真之 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学大学院医学系研究科 呼吸器・免疫内科学 | ANCA関連血管炎における好中球免疫チェックポイント分子の機能解析とその治療応用 | 100 |
| 本研究は、ANCA関連血管炎（AAV）におけるセマフォリンの病態学的関与を明らかにし、新たな治療法、診断法の開発に繋げることを目的とした。 AAVの病型のうち、高度な腎炎を呈するMPAと、好酸球性副鼻腔炎を合併するEGPAを研究対象とし、血管炎モデルマウスの立ち上げを行った。MPAモデルは、MPO蛋白を免疫したドナーマウスからAnti-MPO抗体を表出しているB細胞をソーティングし、MPO高反応性のモノクロ抗体を複数種類取得、投与する事で腎血管炎を引き起こす手法を開発し、成功した。 前年度より進捗を報告していた好酸球性副鼻腔炎モデルについては、立ち上げ～抗セマフォリン抗体を用いた治療実験までを完了し、抗セマフォリン抗体が好酸球性血管炎症の軽減、鼻腔洗浄液内炎症性サイトカインの低下をもたらし、病態を軽減させることを結論づけ、論文報告を完了した。 セマフォリンを標的とする治療がAAVの各病型に幅広く有用である可能性がある。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 飯原 弘二 アブストラクト 研究報告書 | 九州大学大学院医学研究院 脳神経外科 | くも膜下出血の予後因子としての遺伝的素因に関する国際共同研究 | 100 |
| 国際HATCHコンソーシアムの基幹施設である、英国Southampton大学神経内科 Prof. Ian Galeaとの共同研究として、Prof. Ian Galeaらが開発した、aSAHの疾患特異的アウトカム評価ツールの日本語版の開発とパイロット研究を施行している。 現在、九州大学脳神経外科関連施設１６施設等を対象に、aSAH患者に参加を求め、同意を得た上でEQ-5D, SF6Dを用いたQOL評価を前向きに実施し、医療経済評価を行う。費用対効果の分析に関しては、EQ-5D, SF6Dを用いて評価を行い、QALYを算出し、増分費用効果比の推定を行う。EQ-5D, SF6Dの測定は、新規に開発したePRO (Electronic Patient Reported Outcomes)を用いて、退院時、発症後３ヶ月、６ヶ月時点で収集する。令和2年11月時点で、13例の登録を行い、現在症例を集積中である。新型コロナ感染症の終息を待ち、GWAS研究の開始を検討する予定である。 | |||
| 泉家 康宏 アブストラクト 研究報告書 | 大阪市立大学大学院医学研究科 循環器内科 | クローン性造血が心不全患者のサルコペニア発症に与える影響の検討 | 100 |
| 心不全患者で認められるサルコペニアにClonal hematopoiesis (CH)が関連するかを検討するため、野生型トランスサイレチンアミロイドーシス（ATTRwt-CM）患者を対象に心機能・身体機能検査とCHの有無について検討を行った。2019年から2020年にかけて、当院で加療したATTRwt-CM患者のうち文書による同意を得られた症例のDNAエクソーム解析を行った。参加症例の平均年齢は79歳、BMIは23.6±4.1であった。心エコーで計測した左室収縮能は75％の患者で保持されており、高齢心不全患者の特徴であるHFｐEFを呈していた。心肺運動負荷試験のパラメーターは、最大酸素摂取量=18.2±3.25 (ml/min/kg)、嫌気性代謝閾値=12.9±2.23 (ml/min/kg)であり、運動耐容能の低下が示唆された。握力は29.7±5.89 (kg)、大腿四頭筋筋力は315±55.6 (N)であった。今回エクソーム解析を行った症例ではDNMT3A、 TET2、 ASXL1、 JAK2の体細胞変異は認めず、CHは認められなかった。 | |||
| 遠藤 仁 アブストラクト 研究報告書 | 慶應義塾大学医学部 循環器内科 | 機能性脂質を介した新規肺高血圧治療の創出 | 100 |
| 肺動脈性肺高血圧症の治療薬はいまだ姑息的な血管拡張薬が主体であり、病態の発症・進展を抑制する薬剤はない。我々は、肥満細胞の産生するω３エポキシ脂肪酸が、肺高血圧症の肺血管リモデリングを抑制する作用を有していることを明らかにした。ω3エポキシ脂肪酸はヒトの病態に近似しているSugen/低酸素モデルにおいても充分な肺高血圧改善効果を発揮し、治療薬としての可能性を強く示した。ω３エポキシ脂肪酸はおもに肺血管の線維芽細胞に作用し、TGFβシグナルの下流Smad2のリン酸化を抑制することで、線維芽細胞の異常活性化を抑制する。また、本研究では患者の遺伝子解析からω3エポキシ脂肪酸産生酵素に疾患関連性変異を同定しており、この変異を認める患者群に対してω3エポキシ脂肪酸の特異的な有効性が期待されるため、遺伝子背景に基づいたPrecision medicineの実践が可能となると考えている。 | |||
| 尾池 雄一 アブストラクト 研究報告書 | 熊本大学 大学院生命科学研究部 | 心筋ミトコンドリアエネルギー代謝制御による心不全の新規治療法開発 | 100 |
| 近年、ミトコンドリアの量や質の制御が心機能維持に重要であるという報告が散見され、ミトコンドリア機能と心機能との連関が注目されている。最近我々は、心筋に豊富に発現する新規lncRNA CELR-Xを同定し、CELR-Xが心保護作用を有すること、加齢や圧負荷による心機能低下に伴いその発現が低下し心不全を引き起こすことを解明した。本研究では、CELR-Xによる心臓組織のミトコンドリア生合成・エネルギー代謝制御機構の解明を実施した。その結果、CELR-Xが、TFAMを介したミトコンドリア生合成の促進、及び、CELR-Xの標的分子であるTCX-1の発現増加を阻害することでT C X-1によるミトコンドリア呼吸機能低下を抑制し、ミトコンドリアエネルギー代謝促進による心保護効果をもたらすことが示唆された。本成果は、ミトコンドリアエネルギー代謝機構を標的とした新規心不全治療戦略の創出につながることが期待される。 | |||
| 金澤 雅人 アブストラクト 研究報告書 | 新潟大学脳研究所 脳神経内科学分野 | 末梢血由来単核球細胞による脳梗塞機能回復療法 | 100 |
| 脳梗塞に対して，様々な幹細胞療法が検討されているが，１．数が少なく，時間をかけて特殊な培養が必要，２．癌化の危険性，３．非常に高額であり，応用するのは困難である．申請者は，初代ミクログリアに軽い虚血刺激（低酸素低糖刺激;OGD）を加えることで，保護的なM２様ミクログリアに極性をかえる技術を開発した．さらに，臨床応用を目指して，性質が類似し，ミクログリアよりも簡便に採取できる末梢血由来単核球（PBMC）に注目した．OGD刺激により，PBMCは１．転写因子PPARγを増加させ，VEGFを分泌し，極性が組織保護的に変化すること，２．MCP-1を介して脳内に移行し，脳内の組織修復因子の分泌が亢進すること，３．刺激前には，ほとんど見られない幹細胞マーカーのSSEA3陽性細胞を増加させる．脳梗塞症状を有するラットにOGD-PBMCを投与することで，これらの相乗効果で，血管新生・軸索進展の促進を介して，脳梗塞後遺障害を改善する可能性が示された． | |||
| 倉林 正彦 アブストラクト 研究報告書 | 群馬大学大学院医学系研究科 循環器内科学分野 | ケトン体とFGF21による心筋エネルギー代謝と心肥大の調節 | 100 |
| 心不全患者では、脂肪酸の取り込みや酸化経路に関与する蛋白の遺伝子発現が減少し、逆にケトン体（生体で最も豊富なβヒドロキシ酪酸(βOHB)）の酸化経路が活性化する。しかし、ケトン体が心筋細胞に対してシグナル分子として機能するかは不明である。本研究ではラット培養心筋細胞にケトン体を添加し、種々の遺伝子発現を解析した。その結果、ケトン体（βOHB）は用量依存的に、FGF21、 LKB1、AMPK、PPARα（peroxisome proliferator-activated receptor-α ）, およびPGC-1αを著明に活性化させた。また、FGF21ノックダウン細胞では、ケトン体によるAMPK、 PPARαの活性化が抑制された。したがって、ケトン体およびFGF21はAMPK/PPARαシグナルを活性化するシグナル分子として機能することが示された。したがって、ケトン体やFGF21の補充は、心筋保護に働く可能性がある。 | |||
| 佐々木 直人 アブストラクト 研究報告書 | 神戸薬科大学 医療薬学研究室 | 免疫系に着目した動脈硬化の発症・進展機序の解明および新規治療法の開発 | 100 |
| 申請者は、制御性T細胞（Regulatory T cell：Treg）が炎症を制御することで動脈硬化の進展抑制に関わることを明らかにしてきたが、その抑制機序については不明な点が多い。本研究において、阻害薬と遺伝子欠損マウスを用いて動脈硬化の発症・進展におけるケモカイン受容体CCR4の役割について検討を行い、Tregはこのケモカイン受容体を介して動脈硬化病変部へ遊走し、病変形成抑制に関わる可能性を見出した。また、免疫調節作用を有し、皮膚疾患の治療に用いられている紫外線B波（UVB）に着目し、動脈硬化モデルマウスを用いて病変形成抑制に有効なUVB波長とその機序について検討した。Tregの増加と動脈硬化抑制に有効なUVB波長を見出したが、動脈硬化抑制機序については波長により異なる可能性が示唆された。CCR4を介した動脈硬化抑制の分子機序と、特定波長のUVBによる動脈硬化抑制機序を解明することで、新規治療法の開発につながることが期待される。 | |||
| 島村 宗尚 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学医学系研究科 健康発達医学講座 | 脳梗塞慢性期におけるLGR シグナルの機能解明と治療応用の検討 | 100 |
| 7回膜貫通型の受容体であるLGR4は、G蛋白を介したシグナルとLRP5/6を介したWnt/βカテニンシグナルに関連するが脳での発現と機能は明らかではない。本研究では、塩化鉄誘発中大脳動脈血栓閉塞モデルを用いて、LGR4およびそのファミリーであるLGR5,6の発現を解析した。正常脳では、いずれも神経細胞に強く発現しているが、脳梗塞では障害神経細胞での発現が低下した。一方で、1日目ではLGR4, LGR5は梗塞部位の血管内皮周囲に、3日目-7日目にかけてはマクロファージ・ミクログリアにてLGR4,5,6の発現が徐々に増強し、特にLGR6は強く発現していた。また、LGR4は7日目の脳梗塞周囲において、アストロサイトにも強く発現していた。LGR4をノックダウンしたRAW264.7細胞の検討ではLGR4とTLR4シグナルの関連は認められなかった。以上より、LGRが脳梗塞亜急性期から慢性期の炎症寛解、修復過程に関連するシグナルに関与している可能性が示唆された。 | |||
| 新藤 隆行 アブストラクト 研究報告書 | 信州大学医学部医学科 循環病態学教室 | 生体内恒常性制御システムを標的とした、生活習慣病と慢性臓器障害治療薬の創出 | 100 |
| アドレノメデュリン（AM）は、血管をはじめ、全身で広く産生される生理活性ペプチドである。我々はこれまで循環調節ホルモンとされてきたAMが、エネルギー代謝や、小胞体ストレス制御などにも必須の因子であることを明らかとした。AMは臨床応用が期待される一方で、血中半減期が短く、慢性疾患への応用に制限がある。そこで我々は、AMの受容体側に注目した。AMの受容体CLRには受容体活性調節タンパクRAMPが結合する。本研究では、各種の遺伝子改変マウスを用いて、RAMPの病態生理学的意義を検討し、低分子化合物を用いてRAMPシステムに介入する方法を検討した。 RAMPサブアイソフォームの中でも、RAMP2は、血管恒常性維持作用を有し、臓器保護療法への応用が期待されるだけでなく、癌の転移抑制への応用が期待される結果が得られた。RAMP2に結合する新しい低分子化合物を得たことから、今後の応用展開が期待される。 | |||
| 杉江 和馬 アブストラクト 研究報告書 | 奈良県立医科大学医学部 脳神経内科学 | Danon病における心筋症とオートファジー機能異常の機序解明 | 100 |
| Danon病は心筋症とミオパチーをきたすX連鎖優性遺伝疾患である。Danon病を含む自己貪食空胞性ミオパチーの疾患概念を確立するため、本邦の患者において臨床病理学的検討を行った。Danon病の致死性心筋症は男女ともに必発で、男性では肥大型心筋症、女性では拡張型心筋症を呈した。根治療法である心臓移植は本邦1例で施行された。LAMP-2遺伝子変異をエクソン9に認める2家系は、心筋症を含めた臨床症状は明らかに軽症であった。筋病理では、筋鞘膜の性質を有する特異な自己貪食空胞（AVSF）が多数の筋線維を認めた。また、ライソゾーム膜蛋白やオートファゴソーム膜蛋白、ライソゾーム蛋白、エンドソーム蛋白の発現亢進を見出した。AVSFは疾患特異性の高い所見で、この疾患群は原発性のライソゾーム機能不全により発症すると考えられ「AVSFミオパチー」として提唱する。 | |||
| 関根 秀一 アブストラクト 研究報告書 | 東京女子医科大学 先端生命医科学研究所 | 微小環境の恒常性維持を目指した3次元毛細リンパ管組織の創製 | 100 |
| 近年、生体外で細胞を組織化し再生組織として不全部に移植する再生医療が始まっている。我々はこれまでに生体外で再生組織内へ毛細血管を付与する技術を開発し、生体同様に灌流可能な血管付き3次元組織の構築を可能とした。本研究ではこの技術を用い再生組織中の微小環境の恒常性維持を目指した3次元毛細リンパ管組織の構築法を開発した。今後、3次元リンパ管組織の構築法を確立することで毛細リンパ管の再生メカニズム解明のツールとなるとともに、重症化リンパ浮腫臓器に対する組織治療としての可能性が示せるようになる。 | |||
| 武田 憲文 アブストラクト 研究報告書 | 東京大学医学部附属病院 循環器内科 | 新たな三次元的病態解析システムを用いた肺高血圧症の発症メカニズムの解明 | 100 |
| 【背景】肺高血圧症(PH)では血管内皮増殖因子(VEGF)が過剰発現しているが、血管新生シグナルの役割は明確でない。 【目的・方法】複数のマウスPHモデルの三次元微小血管構造変化を比較検証した。 【結果】組織透明化技術CUBICと多光子顕微鏡技術を用いて、マウス肺の血管構造を三次元かつ明瞭に描出し得た。低酸素負荷PHと遺伝性PHモデルAlk1+/-では、肺遠位側に伸長する微小血管増生が顕著であるが、VEGF阻害薬であるSugen負荷・重症PHでは欠落しており、遺伝子発現解析から血管新生促進因子Xに依存した現象であることを疑った。肺内皮細胞特異的X欠損マウスでは、微小血管増生を来さずPHが増悪したが、低酸素PHモデルにX活性化剤を投与するとVEGF発現は増加しPHが改善した。 【結論】微小血管リモデリングは、PH病態初期の進展阻止反応である可能性があり、X-VEGF経路が新たな治療標的として期待される。 | |||
| 田尻 和子 アブストラクト 研究報告書 | 筑波大学医学医療系 循環器内科 | 統合オミクス解析による免疫チェックポイント阻害薬心筋炎の免疫機構の解明 | 100 |
| 免疫チェックポイント阻害剤は、様々な悪性腫瘍で有効性が示されている。免疫チェックポイント分子は免疫細胞の活性化を抑制し、免疫応答の恒常性を維持している分子群である。免疫チェックポイント阻害剤より抗腫瘍免疫が活性化される一方、自己免疫の賦活化によると考えられる免疫関連有害事象の発生が問題となっている。本研究では免疫チェックポイント阻害剤によって発症した心筋炎の病態に自己抗体が関与しているかどうかをプロテオーム解析の手法を用いて網羅的に検討した。我々が経験した2症例は免疫チェックポイント阻害剤投与前から心筋症関連自己抗体が検出されたことから、免疫チェックポイント阻害剤による心筋炎発症の予測因子として用いることができる可能性が考えられた。 | |||
| 西山 功一 アブストラクト 研究報告書 | 熊本大学 国際先端医学研究機構 | メカノセンシングによる血管新生ブレーキ機構の解明と医療応用 | 100 |
| 血管新生は、生体組織の構築や恒常性維持に必須の血管増生反応であり、また、虚血性疾患をはじめ様々な病態に関与する。しかし、そのしくみは十分理解されていない。本研究では、独自に確立したオンチップ血管新生解析系を用いて、血管新生を行う内皮細胞においてBARタンパクCIPやTOCA1が細胞膜の伸展を感知するセンサー分子として機能し、血流により生じる内腔圧負荷とその後の細胞膜伸展によって、チップ内皮細胞の方向性運動に必要な細胞先導端のArp2/3複合体依存的なF-actin重合とフィロポディア形成が阻害され血管新生にブレーキがかかる、メカノセンシング・トランスダクション機構を明らかにした。今後、壁伸展リポーターマウスの樹立と解析、およびCIP4とTOCA1ノックアウトマウスの解析を進めていくことを通して、発生および虚血病態での意義とそれを標的とした治療法の開発に発展すると期待される。 | |||
| 松島 将士 アブストラクト 研究報告書 | 九州大学病院 循環器内科 | 心筋リモデリングにおけるミトコンドリア-小胞体接触の制御機構の解明と新たな心不全治療の開発 | 100 |
| 【背景・目的】 ミトコンドリアと小胞体は接着領域Mitochondria-associated ER membrane（MAM）を介してCa、ATP、脂質などの伝達を行うことで、オルガネラ機能、細胞機能を維持している。近年、MAMの形成不全は種々の疾患の発症において重要な役割を果たしていることが明らかとなってきた。本研究の目的は、『心不全の病態基盤である心筋リモデリングにおけるMAM形成の意義および分子基盤』を明らかにするとともに、『MAM制御という新たなパラダイムに基づく心不全治療法の開発』を目指すものである。 【結果】 心筋細胞肥大においてMAM形成が亢進しており、MAM形成因子である心筋特異的MitolノックアウトマウスにおいてMAM形成が低下し、心肥大が抑制された。この変化にはERKのリン酸化の抑制を伴っていた。 | |||
| 松本 泰治 アブストラクト 研究報告書 | 東北大学 循環器内科 | 心外膜・リンパ循環を基盤とする心血管病の病態解明と新たな低侵襲治療法の開発 | 100 |
| 我々は、冠動脈過収縮反応の病態形成においてVasa vasorum(VV)、リンパ管、脂肪組織を含む冠動脈外膜組織を中心とした炎症が深く関与していることを、ブタモデルを用いて報告した。また実臨床の冠攣縮性狭心症においても、冠動脈外膜におけるVVの増生、外膜における炎症が関与していることも報告した。十分な内服治療下でも症状が残存する難治性の冠攣縮狭心症が存在する一方で、冠動脈外膜への安全かつ有効である直接的な介入方法はなく、新たな低侵襲治療の開発が必要とされている。我々は、低出力パルス波超音波(LIPUS)を用いた研究を進めており、本研究では冠攣縮のブタ動物モデルにおいて検討を行い、有効性を示した。 | |||
| 柳沢 裕美 アブストラクト 研究報告書 | 筑波大学 生存ダイナミクス研究センター | ラマン分光イメージング法を用いた切迫大動脈瘤の時空間的解析と破裂予測 | 100 |
大動脈瘤破裂は急速に進行し生命を著しく脅かす疾患である。発症前の自覚症状に乏しく、大動脈解離を含む破裂の病院死亡率は１０−２０％に達する。しかし、発症前の自覚症状に乏しく、発症時期を的確に予測する技術や血清マーカーがない。また、大動脈瘤や解離の発症機序に基づいた治療法も未だに確立されていない。MRIやエコー、CTなどの画像診断は瘤の成長をモニターし手術適応の有無を判断するために有用だが、画像診断から得られた大動脈瘤の外径が破裂予測域に入っていなくても、解離や破裂を起こす例が多数報告されている。従って、発症時期を的確に予測する技術を確立することが喫緊の課題である。本研究では、ヒト応用への前段階として、上行大動脈瘤モデルマウスを用いて大動脈破裂を誘導する条件を確立し、切迫破裂の血管壁の性状を可視化・解析することを目的として、ラベルフリーラマン分光法による大動脈瘤破裂予測診断法の基盤を確立した。 | |||
| 山本 健 アブストラクト 研究報告書 | 山口大学大学院医学系研究科 保健学専攻 病態検査学 | リアノジン受容体結合カルモジュリン制御による新しい肺高血圧治療 | 100 |
| 心筋筋小胞体Ca2+放出チャネルであるリアノジン受容体（RyR2）の修飾蛋白：カルモジュリンのRyR2への結合を薬理学的に強固にすることにより、RyR2の4量体構造を安定化させてCa2+漏出を阻止すれば、右室肥大から右心不全への進展を抑制し、また致死的な不整脈をも抑制しうるという仮説たてた。 モノクロタリン(MCT)にてPAHモデルを作成し、ダントロレン（DAN）慢性投与の効果を検証した。MCT群において42日間で8割近くが死亡した。一方、DAN投与群では右室の肥大・拡大は抑制され、死亡率も著明に低下した。 純粋に右室の圧負荷が右室肥大・拡大、生命予後に及ぼす影響と、RyR2からのCaM解離→Ca2+漏出抑制のrescue効果を評価する目的で、肺動脈縮窄（PAB）モデルを作成した。右室収縮期圧はDAN慢性投与の有無に関わらずPABにより同程度まで上昇していたが、DAN慢性投与により右室の肥大・拡大は抑制され、右室心筋細胞サイズも縮小した。 | |||
| 脇坂 義信 アブストラクト 研究報告書 | 九州大学病院 腎・高血圧・脳血管内科 | 慢性脳低灌流による脳白質病変への活性酸素種産生酵素Nox4の脳保護作用機構の解明 | 100 |
| 【背景と目的】活性酸素種産生酵素のNox4は急性脳虚血では血液脳関門破綻を助長し病態を悪化させるが、慢性脳虚血ではNox4の役割は不明である。【方法と結果】Nox4ノックアウトマウス(Nox4-/-)とその野生型マウスの両側総頸動脈を緩徐に狭窄させて慢性低灌流モデルを作製した。モデル作製28日目での脳梁膨大部の脱髄性変化は野生型よりもNox4-/-で有意に高度であった。脳梁膨大部での微小血管数は野生型に比しNox4-/-で有意に少なかった。また運動機能(Wire Hang test)は両マウス群間で有意差を認めなかったが、Nox4-/-は野生型に比し空間作業記憶(Y maze test)の低下傾向を認めた。そしてNox4-/-は野生型に比し脱髄部位でのオリゴデンドロサイトとその前駆細胞の発現低下を認めた。【結論】Nox4は慢性脳虚血に伴う脱髄病変形成に対して、微小血管構築維持作用やオリゴデンドロサイトとその前駆細胞の発現を介して脳保護的に作用する可能性が示唆された。 | |||
| 渡邉 昌也 アブストラクト 研究報告書 | 北海道大学病院 循環器内科 | 光遺伝学を用いた心室細動誘発におけるプルキンエ線維網‐心筋接合部の役割の解明 | 100 |
| 背景：プルキンエ線維（PF）と心室筋との接合部(PMJ)は、リエントリーを機序とする不整脈の基質となる。本研究では、チャネルロドプシン２(CｈR2)をPFに発現するトランスジェニック(Tg)マウスの還流心を用い、光駆動型電流による伝導ブロックがPMJリエントリーを抑制し心室細動（VF）の誘発性を低下させるかを検証する。 方法：PF選択的にChR2を発現するTgマウスを作製する。光ペーシング、光照射がVFへ与える影響について電気生理的解析を行った。 結果：心腔内に挿入したLED光源から刺激を行い、刺激伝導系を補足した伝搬であることを心電図波形、光学マッピングにて確認した。長時間照射を行い、PFの伝導ブロックを試みたが、伝導ブロックは確認できなかった。 考察：現在、過分極を生じさせるChR、アーチロドプシンを発現するTgマウスを作成しており、伝導ブロックが誘発されることを確認した後、心室細動中の不整脈停止効果の検討を行う予定である。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 安西 淳 アブストラクト 研究報告書 | 慶應義塾大学医学部 循環器内科 | 骨髄造血幹細胞に着目した動脈硬化の残余危険因子の探索 | 100 |
| 近年、骨髄異形成症候群や急性白血病の原因遺伝子の変異が、明らかな血液がんを罹患していない、従来健常者と考えられていた集団にも見られ、その頻度が加齢とともに増加することが報告された（NEJM 2014, NEJM 2017）。それら変異を一つでも持つ者は、変異を持っていない者に比べて、総死亡率が有意に高く、血液がんの罹患率は予想通り高いものの、その死因の多くは血液がんではなく、心筋梗塞・脳梗塞に代表される虚血性心血管疾患であった。この前がん状態をClonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential （CHIP）と呼び、動脈硬化の新たな危険因子として最近注目を集めている。本研究では動脈硬化のモデルマウスを用いて、CHIPの原因遺伝子として最も頻度が高いと報告されているDnmt3aが動脈硬化進展に関与しているのか、また関与していればその機序は何なのかを明らかにしようと試みた。 | |||
| 伊藤 正道 アブストラクト 研究報告書 | 東京大学医学部附属病院 循環器内科 | 疾患iPS細胞を用いたLMNA変異拡張型心筋症の治療薬候補化合物探索 | 100 |
| 難治性の心疾患である拡張型心筋症を対象とし、新規治療薬開発を目標として研究を行った。 先行研究で、LMNA変異を有するDCM患者が予後悪いこと、DNA損傷蓄積が心不全の機序の一つであり、その程度が高度なDCM患者ほど予後が悪いことを見出していた。また、LMNA変異DCM患者からiPS心筋細胞を樹立し解析したところ、対象株と比較してDNA損傷の蓄積が高度であった。これらの知見に基づき、LMNA変異DCM患者由来iPS心筋細胞を用い、心筋細胞のDNA損傷蓄積を軽減する化合物のスクリーニングを実施した。市販ライブラリーを用いた検討で、既知の核内受容体アゴニストXの有効性が確認された。 | |||
| 貞廣 威太郎 アブストラクト 研究報告書 | 筑波大学医学医療系 循環器内科 | 直接リプログラミングによる心臓中胚葉細胞誘導法の確立と心臓再生医療への応用 | 100 |
| 線維芽細胞に心筋特異的転写因子を導入し、心筋細胞を誘導する心筋直接リプログラミング法はiPS細胞を用いた心臓再生が抱える課題を解決するため開発された。しかし誘導された心筋細胞には増殖能がなく、心筋再生のためには十分な細胞数が得られない可能性がある。心臓中胚葉細胞は心臓全体の幹細胞であり、自己複製能を有する。本研究では、我々が発見した多能性幹細胞からの心臓中胚葉誘導因子Tbx6の知見を応用し、線維芽細胞から心臓中胚葉細胞を直接作製する、心臓中胚葉細胞直接リプログラミング法を開発する。 | |||
| 清水 峻志 アブストラクト 研究報告書 | 東京大学アイソトープ総合センター | 加齢性心不全に特異的に発現している微小タンパク質の解明 | 100 |
| 加齢性心不全の分子病態において、疾患特異的なnon-coding RNA(ncRNA)が近年同定されているが、その作用機序には不明な点が多い。ncRNAとは普段タンパク質へ翻訳されずに機能するRNAの総称であるが、このようなncRNAの一部は、細胞ストレス下においてのみ、百アミノ酸前後から構成される微小タンパク質に翻訳されることが分かってきた(Cell, 2019)。そこで、本研究では、加齢性心不全モデルマウスにおけるncRNAのタンパク質翻訳機構及びその作用機序を解明することとした。 | |||
| 白川 公亮 アブストラクト 研究報告書 | 順天堂大学医学部 循環器内科 | オステオポンチン産生マクロファージを標的とした心不全治療法の開発 | 100 |
| 心筋梗塞後創傷治癒に必須の分子であるオステオポンチン（ＯＰＮ）を産生する心臓マクロファージの分化成熟機序を解明することを目的とした。心筋梗塞後のＯＰＮ ＥＧＦＰノックインレポーターマウスのＯＰＮ転写活性化は、ほぼ独占的にＭｅｒＴＫ陽性Ｇａｌｅｃｔｉｎ－３陽性マクロファージで起こった。このマクロファージでは、ＳＴＡＴ３とＥＲＫ１／２の両方の強い活性化を示した。ＩＬ－１０とＭ－ＣＳＦは、ＳＴＡＴ３とＥＲＫ１／２を相乗的に活性化し、骨髄由来マクロファージにおけるＯＰＮ産生マクロファージの分化を促進した。心筋梗塞後へのＭ－ＣＳＦの投与はＯＰＮ産生マクロファージを増加させ、創傷治癒を促進した。ＩＬ－１０とＭ－ＣＳＦは相乗的に作用して心臓マクロファージのＳＴＡＴ３とＥＲＫを活性化し、Ｇａｌｅｃｔｉｎ３とＭｅｒＴＫの発現を上昇させて、ＯＰＮ産生マクロファージの機能的成熟につながることが明らかになった。 | |||
| 末冨 建 アブストラクト 研究報告書 | 山口大学 器官病態内科学 | 心筋細胞内の炎症発生源カルモジュリンキナーゼを標的とした新規心不全治療薬の開発 | 100 |
| 【背景】心不全の治療アプローチとしての慢性炎症の制御が再び注目されている。我々はこれまでの研究結果を発展させ細胞内カルシウム・カルモジュリンキナーゼII（CaMKII）由来のNLRP3インフラマソーム活性化が心不全をもたらす機序解明を目指している。 【研究経過】圧負荷開始前のCaMKIIδknockdownでは心筋組織線維化、左室拡大、左室収縮能低下の軽減効果が得られたが、圧負荷開始後のknockdownではいずれも有意な効果がなく、心筋細胞内CaMKIIδのみの抑制では心筋リモデリングの軽減に十分でないことが示唆された。非接触型共培養の所見から負荷心筋がマクロファージの活性化をもたらしていることが示唆された。遺伝的および薬理学的CaMKIIδ抑制マクロファージの反応から、マクロファージ内CaMKIIδの抑制により、その下流の炎症シグナルおよび線維化の抑制が予想され、慢性期リモデリング軽減が期待される。 | |||
| 橋本 寿之 アブストラクト 研究報告書 | 慶應義塾大学医学部 循環器内科・予防医療センター | エピゲノム解析と分化転換を利用した新たな心筋分化機構の解明 | 100 |
| 心疾患における致死的な不整脈は刺激伝導系特殊心筋細胞のような希少な細胞集団にも起源があるが、現状ではこれら特殊心筋を効率的に分化誘導する方法はなく、特殊心筋が心疾患の病態にどのように寄与するかは十分に解析できていない。 本研究では心筋リプログラミングと心臓発生過程のエピゲノムの共通点に着目し、心筋リプログラミング法を利用して心室刺激伝導系の特殊心筋細胞を誘導する新たな転写因子FOXL1を同定した。我々はマルチオミクス解析を用いてFOXL1が心筋リプログラミング中に心室刺激伝導系に関連した転写ネットワークを活性化することを明らかにした。 今後はFOXL1を利用して多能性幹細胞から特殊心筋細胞を効率的に分化誘導する技術の開発を目指す。そして最終的にはヒト細胞へと技術を応用することを目標としている。 | |||
| 別府 幹也 アブストラクト 研究報告書 | 兵庫医科大学大学院医学系研究科 脳神経外科 | ヒト脳梗塞巣から脳傷害時にのみ誘導される幹細胞(injury-induced multipotent stem cells: iSCs)とMesenchymal stem cells(MSCs)の特性比較 | 100 |
| 【目的】 ヒト脳梗塞巣から、自己複製能かつ多分化能を持ち、神経に分化し得る傷害誘導性幹細胞 (iSCs)と間葉系幹細胞 （MSCs）との相違に関して、詳細な検討はない。今回、MSCsとの異同に関して、特に神経分化・再生能に着目して比較する。 【対象・方法】 ヒトの脳梗塞巣から採取したiSCsとヒトの骨髄由来MSCsを対象とする。 1)大脳iSCsの単離を行う 2)中胚葉系細胞、神経分化に着目して比較を行う。 【結果】 1)増殖能及び、幹細胞能はiSCsが優れていた。 2)中胚葉への分化能は、MSCsが優れていた。 3)神経系への分化能はiSCsが優れており、電気生理学的に機能的な神経に分化した。 【考察】 MSCsは存在する部位により特性が異なり、個々の特性を解明する必要はあるが、iSCsの由来と考えているペリサイトは、neural crest起源と言われていることから考えると、神経分化能が優れていた結果は矛盾しない。以上より、iSCsは、MSＣsよりも優れた細胞ソースとなり得る。 | |||
| 村田 知弥 アブストラクト 研究報告書 | 筑波大学医学医療系 実験動物学研究室 | 拡張型心筋症の病態形成に関わる新規選択的スプライシング制御因子の同定と機能解析 | 100 |
| 心臓の選択的スプライシング異常は拡張型心筋症の病態進展に寄与する。我々は以前に、アルギニンメチル化酵素PRMT1が選択的スプライシングと拡張型心筋症に関与することを見出した。本研究では、心臓において選択的スプライシングを制御する新規RNA結合タンパク(RBP)の同定を目指し、ゲノム編集によりin vivoインタラクトーム解析を可能にするPRMT1-miniTurboノックインマウスの作製に成功した。また、培養細胞を用いたPRMT1インタラクトーム解析において見出していたPRMT1の新規基質RBPについて解析し、ANGEL2, BCLAF1, THRAP3が心臓に発現することを確認した。さらにPRMT1欠損によりBCLAF1と、3’スプラスサイトを認識するU2AF65との結合が減弱することが判明し、PRMT1-BCLAF1-U2AF65経路が心臓の選択的スプライシングを制御する可能性が示唆された。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
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| 遠山 周吾 アブストラクト 研究報告書 | 慶應義塾大学医学部 循環器内科 | 代謝制御と力学刺激による成熟化ヒト心筋組織の作製と創薬への応用 | 100 |
| ヒトiPS細胞は創薬スクリーニングにおける細胞源として期待されている。しかし、分化心筋細胞は胎児型の特徴を有しているため、表現型のばらつきに繋がり、創薬スクリーニングにおいては心毒性を正確に評価することができない。そこで、成熟化を促進させる手法の開発が求められていた。本研究では、成熟化を促進させる手法として培養環境および3次元心筋組織における力学刺激に着目し、両者を組み合わせることによりヒトiPS細胞由来の成熟心筋組織を作製し、創薬スクリーニングに応用することを目的として研究を行った。これまで構築してきた手法により高純度心室筋細胞を作製し、心筋スフェロイドおよびEngineered Heart Tissueを作製し、組織化に最適な培養条件および成熟度の評価を行った。その結果、心筋組織化に至適な培養条件を見出すことに成功した。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
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| 㓛刀 浩 アブストラクト 研究報告書 | 国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 疾病研究第三部 | 向精神薬の脳内濃度を規定する要因に関する検討 | 1,000 |
| 精神疾患患者における向精神薬の脳脊髄液(CSF)中濃度を測定し、それを規定する要因を明らかにすることを目的とする。統合失調症27名、双極性障害15名、大うつ病28名の血漿およびCSFを用いて、LC-MS-MSによりリスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエアチピン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、ミルタザピン、エスシタロプラム、バルプロ酸、ラモトリギンおよびパリペリドン濃度を測定した。いずれの薬物においても血漿とCSF中濃度間に相関係数0.75以上の正の相関を認めたが、血漿/CSF濃度比はおよそ2～200と薬物によって約100倍のばらつきがあった。内服量と6種類の血漿中薬物濃度、3種類のCSF中薬物濃度が有意な正の相関を示した。2種類の薬物のCSF中濃度とうつ病症状スコア間に有意な負の相関を認めた。今後は、CSF中の薬物濃度を規定する遺伝的要因などを明らかにしていく。 | |||
