令和３年度（第５４回）
精神薬療分野　一般研究助成金受領者一覧
＜交付件数：２０件、助成額：２，０００万円＞

統合失調症

（五十音順、敬称略）

研究者名	所属機関	研究課題	区分 (*)	助成額 （万円）
小池 進介 アブストラクト 研究報告書	東京大学大学院総合文化研究科　進化認知科学研究センター	精神疾患多施設データセットの結合による脳画像特徴量スコアの開発	1	100
精神疾患における脳画像多施設共同研究では、異なるプロジェクトデータセット間でも適切に補正し、大規模データを一括して解析する方法が確立しつつある。本研究では、既存の２つの脳構造画像データセットを用いた発達・加齢曲線を非線形回帰によって推定し、各個人の個人差を抽出する手法を確立した。そのうえで、③ Polygenetic risk scoreと似た手法で脳画像的な特徴量スコアを機械学習解析によって開発し、疾患分類法の可能性を示した。さらに、通常の解析では難しかった疾患群内のサブタイプ抽出の可能性を示した。今後は、脳画像べーすのサブタイプ分類の病態基盤解析、機械学習器を思春期発達データに適用した精神症状の形成予測などを明らかにする予定である。
疋田 貴俊 アブストラクト 研究報告書	大阪大学蛋白質研究所　蛋白質高次機能学研究部門　高次脳機能学研究室	多点ドーパミンイメージングによる統合失調症の神経回路病態の解析	1	100
報酬行動や認知行動は大脳皮質-側坐核神経回路により制御されている。 統合失調症をはじめとした精神疾患では大脳皮質-側坐核神経回路が変化し、行動異常や認知障害を引き起こす。ドーパミンは、脳内報酬系を介して報酬情報処理を行っており、統合失調症ではドーパミン神経伝達の異常がある。大脳皮質-側坐核神経回路は、大脳皮質、側坐核、腹側淡蒼球などの複数の脳領域から構成され、それぞれ腹側被蓋野からのドーパミン入力を受けている。 しかしながら、これらのドーパミン修飾がどのように大脳皮質-側坐核神経回路に作用しているかは明らかになっていない。そこで、マウスの報酬行動において、側坐核と腹側淡蒼球におけるドーパミン動態を同時観測した。その結果、側坐核と腹側淡蒼球では異なるドーパミン動態が観察された。今後、統合失調症モデルマウスの解析により、統合失調症病態の解明や新しい治療法の開発につながる。
藤原 和之 アブストラクト 研究報告書	群馬大学大学院医学系研究科　神経精神医学分野（精神科神経科）	GABA神経系の制御による統合失調症の認知機能障害の治療法開発	1	100
統合失調症の死後脳研究では、GABA合成酵素の一種GAD67の減少が繰り返し報告されている。この知見に基づき、Lewisらは「GAD67の発現低下がGABA神経伝達障害を引き起こし、結果として統合失調症の症状（特に作業記憶等の認知機能障害）を引き起こす」という仮説を提唱している(Lewis et al., 2011)。しかし、死後脳研究は観察研究であるため、GAD67の低下が本当に認知機能障害を引き起こしたのか否か、因果関係を立証することは困難であった。我々は最近、CRISPR-Cas9技術を用いて、GAD67ノックアウトラット（GAD67KO）の作成に成功した(Fujihara et al., 2020)。現在、我々は成獣のGAD67KOラットにおいてGAD67の発現量を回復させる治療モデルの開発に取り組んでいる。本報告書では、そのプロジェクトで使用するGAD67KOラットおよび治療モデルでのハイスループットな認知機能障害評価法の導入について報告する。
渡部 雄一郎 アブストラクト 研究報告書	新潟大学大学院医歯学総合研究科　精神医学分野	統合失調症の発症に大きな効果をもつde novo変異の同定	1	100
両親には存在せず患者で新たに生じたde novo変異が、統合失調症の発症に大きな効果をもつことが示されている。De novo変異には生殖細胞系列変異と体細胞変異が含まれるが、体細胞変異に関する研究は十分になされていない。本研究の目的は、統合失調症の発症に大きな効果をもつde novo変異（生殖細胞系列変異と体細胞変異）を明らかにすることである。統合失調症患者・両親60家系を対象とし、通常深度の全エクソーム解析、高深度の全エクソーム解析、超高深度のターゲットシーケンスを実施した。患者・両親60家系において生殖細胞de novo変異を62個、患者・両親34家系において体細胞de novo変異を26個同定した。これらの変異が存在する遺伝子のなかには、統合失調症のリスク遺伝子として報告されているものが複数含まれていた。したがって、今回同定された変異の中には真のリスク変異が含まれているものと考えられる。

気分障害

（五十音順、敬称略）

研究者名	所属機関	研究課題	区分 (*)	助成額 （万円）
池田 匡志 アブストラクト 研究報告書	藤田医科大学医学部　精神神経科学	リピドミクスとゲノミクスの多層的解析による双極性障害の病態生理解明	1	100
ω-３/ω-６多価不飽和脂肪酸(PUFA)と双極性障害（BD）の関連が指摘されており、BDの病態に脂質異常が関与する可能性が示唆されている。本研究では、BDとPUFAの関連/因果関係を明確化することを目的とした解析を行い、１）PUFAの量的効果を規定するSNPを同定することで、血漿中のPUFA濃度におけるSNPの影響を検討（QTL解析）、２）因果関係を検討するメンデルランダム化（MR）解析を実施した。PUFAの量的効果を検討するQTL解析においては、血漿中のω-3/ω-6 PUFAではγ-リノレン酸とアラキドン酸以外有意な関連が認められなかった。他方、MR解析において、ω-３/ω-６PUFAの構成要素と強く関連するSNPsは、BD感受性に対して因果関係にない結果が得られた。本結果は偽陰性を示していることも考えられ、確定的な結論を得るためには、さらなるサンプル数を用いた解析が必要である。
㓛刀 浩 アブストラクト 研究報告書	帝京大学医学部　精神神経科学講座	気分障害におけるストレス要因を規定する栄養・腸内環境の解明	1	100
本研究は気分障害における視床下部―下垂体―副腎系の異常について、毛髪サンプルを用いて評価し、ストレス関連症状や栄養学的異常、腸内細菌叢について調べ、気分障害における食生活習慣・栄養学的異常とストレス応答との関連について明らかにすることを目的とする。報告書作成時点で研究は進行中であり、既存の非臨床サンプルを用いた予備的解析を行った。その結果、毛髪中のコルチゾール値とうつ症状、不安症状などのストレス関連症状や睡眠指標との間に明らかな相関を認めず、毛髪中コルチゾール値の臨床的有用性が高いことを示唆する結果は得られなかった。一方、うつ病症状と栄養学的指標との相関を検討したところ、血中フェリチン値やエイコサペンタエン酸値と有意な負の相関がみられ、これらの栄養素の補充がうつ症状の予防や軽減に有効である可能性が示唆された。
高橋 長秀 アブストラクト 研究報告書	名古屋大学医学部附属病院　親と子どもの心療科	産後うつ病の全ゲノム・メタボローム解析による病態解明とバイオマーカーの開発	1	100
産後うつ病は頻度が高く、妊産婦に苦痛とQOL低下、ひいては自死をもたらし、児の養育環境の悪化も引き起こすため、要介入群の同定や適切な治療法の確立が課題である。しかし、産後うつ病の病態生理は明らかになっておらず、発症リスクや重症度を予測するバイオマーカーなどが存在しない。本研究では、妊産婦前向きコホート参加者のDNAおよび血漿を用いて、ゲノムワイド関連解析による発症リスクを高める遺伝子多型とパスウェイの同定を行なった。被験者の21.6％が産後うつ病を発症し、9q34.2に位置するABO遺伝子のイントロン領域に位置するSNPがゲノムワイドな関連を示した（OR[SE]=2.019[0.123]、 P=8.58×10-09）。この関連は東北メディカルメガバンクの参加者においても再現された（OR[SE=1.121]、P=0.036）。
竹林 実 アブストラクト 研究報告書	熊本大学大学院生命科学研究部　神経精神医学講座	ドラッグリポジショニングによる抗うつ薬のグリア創薬研究	2	100
抗うつ効果の高い古典的な三環系抗うつ薬が、グリアにおいてLysophosphatidic acid（LPA）1受容体を標的としていることを過去に明らかにした。高感度のLPA1受容体アッセイ系を確立し、約1600種類の既存薬を用いて、網羅的にLPA1受容体活性の有する化合物を探索した。その結果、1次及び2次スクリーニングを行い、約30化合物がヒットした。今後in vivoうつ病モデルで検討し、候補化合物をさらに選定する予定である。
橋本 謙二 アブストラクト 研究報告書	千葉大学社会精神保健教育研究センター　病態解析研究部門	ケタミンの持続抗うつ効果の機序解明に関する研究	2	100
麻酔薬ケタミンは、難治性うつ病患者に対して即効性かつ持続性の抗うつ作用を示すことが、多くの臨床研究で証明されている。一方、前臨床試験において、ケタミンは長期にわたりストレス等によるうつ様行動に対して予防効果を示すことが報告されている。しかしながら、ケタミンの長期に持続する予防効果に関わる機序は明らかでない。本研究では、新規抗うつ薬アールケタミンの炎症性うつ病の予防効果として、NFATc4およびmiR-149が関与している可能性を見出した。また慢性拘束ストレスモデルにおいて、アールケタミンの予防効果にmiR-132-5pが関与することを報告した。これらの結果より、アールケタミンはうつ病の治療だけでなく、うつ病の再発予防にも応用できると考えられる。

脳器質疾患・認知症

（五十音順、敬称略）

研究者名	所属機関	研究課題	区分 (*)	助成額 （万円）
麻生 悌二郎 アブストラクト 研究報告書	高知大学教育研究部　医療学系基礎医学部門　遺伝子機能解析学講座	BRI2/BRI3のユビキチン化阻害による革新的アルツハイマー病創薬	2	100
アルツハイマー病(AD)は認知症の約7割を占めるが、根治療法は存在せず、その開発が急務である。アミロイド前駆体（APP）結合タンパク質であるBRI2とBRI3は、アミロイドβ（Aβ）の産生、分解、凝集、および糖尿病の発症と同病へのAD合併に深く関わる膵島アミロイドポリペプチド（IAPP）の分解、凝集の複数の過程を制御することにより生理的な抗AD因子として機能する。最近私どもは、NRBP1を基質認識タンパク質としてもつユビキチンリガーゼがこれらBRI2、BRI3を選択的にユビキチン化して分解に導くことを発見した。そこで本研究では、革新的AD治療薬の開発に寄与することを目的に、NRBP1-BRI2間相互作用を特異的に阻害する化合物をAMED中分子化合物（15,000個）のライブラリーから二分子発光補完法を用いたハイスループットスクリーニング（HTS）により探索し、19個のヒット化合物を得た。
川辺 浩志 アブストラクト 研究報告書	群馬大学大学院医学系研究科　薬理学分野	記憶障害の革新的治療法の確立を目指した特異的ユビキチン化の阻害剤の開発	2	100
社会の高齢化に伴い認知症患者数が年々増加している。認知症は大きく４つに分類できる。アルツハイマー型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭葉変性症のいずれの場合も脳高次機能の中でも特に記憶能力が顕著に低下している。これらの認知症の根治療法の開発が進んでいないため、記憶障害に対する対症療法の開発が重要になっている。記憶は神経細胞の中でもシナプスで制御されている。申請者は、シナプスの形成と機能の制御機構の中でも、ユビキチン化による制御機構の研究に関して多くの成果をあげてきた。ユビキチン化の基質特異性を決定するE3 リガーゼであるNedd4ファミリーのE3リガーゼが記憶能力を抑制していることを発見した。本研究ではこの結果を踏まえ、このNedd4ファミリーE3リガーゼによる特異的ユビキチン化がどのように記憶能力に重要かを明らかにした。
等 誠司 アブストラクト 研究報告書	滋賀医科大学　生理学講座　統合臓器生理学部門	遺伝子改変カニクイザルを用いた前頭側頭葉変性症の病態解明	1	100
前頭側頭葉変性症(FTLD)は、若年発症を特徴とする認知症の１つで、タウやTDP-43, FUSなどの変性タンパク質が神経細胞死を引き起こすと考えられるものの、細胞死に至るメカニズムはわかっていない。前頭葉の発達が弱い齧歯類では、FTLDの病態を忠実に再現することが困難であるため、本研究ではヒト変異型FUS遺伝子を過剰発現するトランスジェニックカニクイザルの作製を試みた。変異型FUSの恒常的な過剰発現は、カニクイザルの初期発生や神経発生を障害する可能性が高いので、テトラサイクリン発現誘導システムを用いた。レンチウイルスをベクターとしてカニクイザル受精卵に遺伝子導入し、1頭のトランスジェニックカニクイザルを得た。出産時に採取した胎盤から線維芽細胞を樹立し、ドキシサイクリンを添加して培養したところ、変異型FUSの発現誘導が確認された。今後、ドキシサイクリン投与による脳病理を解析する予定である。
森 康治 アブストラクト 研究報告書	大阪大学大学院医学系研究科　精神医学	前頭側頭型認知症におけるリピート翻訳の選択性制御機構の解明	1	100
FTDは、前頭葉の障害による常同行動、脱抑制的な性格変化、側頭葉の障害による進行性失語などを呈する認知症である。C9orf72遺伝子イントロンのGGGGCCリピート伸長変異では家族性のFTDやその類縁疾患であるALSが引き起こされる。この核酸リピートはRepat associated non-AUG（RAN）翻訳により３つ全ての翻訳フレームでDPRへと翻訳される。本研究では我々が新規に同定した翻訳関連分子に着目した。新規因子のノックダウンはDPRの一つであるPoly-GAの発現量を減少させ、逆に過剰発現ではPoly-GAの発現量を増加させた。本因子がPoly-GA以外のDPRの発現量をも調整するのか現在検証を続けている。RAN翻訳阻害によるC9orf72-FTD/ALSの新たな治療法開発の観点から、より生体条件を反映したモデルとしてiPS細胞由来神経細胞での解析も展開していく必要がある。

発達障害

（五十音順、敬称略）

研究者名	所属機関	研究課題	区分 (*)	助成額 （万円）
木村 亮 アブストラクト 研究報告書	京都大学大学院医学研究科　形態形成機構学	ゼブラフィッシュ表現型解析を用いた自閉スペクトラム症治療薬の探索	1	100
自閉スペクトラム症（ASD）は、社会コミュニケーション障害等を特徴とし、国内外で増加しているが、その原因は不明である。近年、大規模なゲノム研究によりASDに関わる遺伝子が多数報告されているが、それら遺伝子の機能解析は遅れており、創薬への障壁となっている。 　本研究では、ヒト遺伝子と約80%の相同性を有し、生育・変異体作成が容易なゼブラフィッシュに着目、ASD発症に関わる最有力遺伝子の一つであるdyrk1a遺伝子を標的として、モデル作成・表現型解析等を通じて、創薬スクリーニングへの可能性を検討した。
佐々木 哲也 アブストラクト 研究報告書	筑波大学医学医療系　生命医科学域　解剖学・神経科学研究室	自閉的行動基盤を形成する神経回路形成・再編成機構の解明	1	100
ヒトの大脳皮質では、出生直後から興奮性シナプスが急速に増え、児童期に最大値に達した後減少する(オーバーシュート型シナプス形成)。シナプスの「刈り込み」は、機能的な神経回路を作り上げるために不可欠な過程とされるが、どのような仕組みで起こるかはわかっていない。このシナプス形成異常が、様々な精神疾患に関与していることが明らかになりつつある。例えば、自閉症スペクトラム障害者の脳では刈り込みが少ないため、過剰なシナプスが維持されていると考えられている。本研究は、自閉症様行動を示す霊長類を用いて、ヒト自閉症患者に見られる「オーバーシュート型」のシナプス形成の異常とその基盤となる分子メカニズムを明らかにしようと試みるものである。
竹本 さやか アブストラクト 研究報告書	名古屋大学環境医学研究所　神経系Ｉ分野	カルシウムシグナリング分子の遺伝子変異発達障害モデルを用いた実験的治療検証研究	1	100
カルシウムシグナリングは、細胞内カルシウム上昇に伴い活性化されるシグナル伝達経路で、カルシウムチャネルやカルシウムの結合により活性化される各種機能タンパク質により構成される。神経活動を細胞応答に結びつけ、生理的には神経回路形成やシナプス可塑性といった脳機能を支える分子基盤を担う。近年、ゲノムワイド関連解析や全エクソームシーケンシングなどの大規模解析により本経路の遺伝的変異が発達障害（自閉スペクトラム症など）や統合失調症などの遺伝的要因となることが判明しその重要性が裏付けられる。しかしながら、各変異の分子的意義やその結果如何にして疾患に結びつくのか、発症や病態機序の理解は不十分である。そこで、本研究では病態解明および治療法開発へと繋げるために、発達障害患者より見いだされたカルシウムシグナリング分子の変異を模倣する新たな病態モデルマウスを作出し、その樹立に成功した。
中村 和彦 アブストラクト 研究報告書	弘前大学大学院医学研究科　神経精神医学講座	発達障害のメタボローム解析、エクソーム解析、臨床データの多変量解析での特徴や相関	2	100
神経発達症群の診断のための有効なバイオマーカーを探索するため網羅的なメタボローム解析を行った。1)自閉症診断ツール、注意欠如・多動症診断ツールなどの各種診断ツールを用いて診断した5歳児の末梢血由来の血漿を対象とした。2)これらの血漿のメタボローム解析を施行し、各種データの多変量解析を行い相関を明らかにした。健常群とASD群で最も有意に変動のあった代謝物はA因子であった。ROC曲線を解析し、カットオフ値82.8 ng/mlで感度77.2%、特異度71.2%であった。また、パスウェイ解析で、酸化ストレスや脂質代謝異常が示唆された。さらにA因子はASD群のAQの下位項目全てと有意に正の相関関係にあることがわかった。A因子は診断に有効な生物学的traitマーカーかつ、症状の重症度のstateマーカーにも利用できる可能性が示唆された。
堀家 慎一 アブストラクト 研究報告書	金沢大学疾患モデル総合研究センター　疾患オミクス分野	エピゲノム編集技術を用いたレット症候群の新規治療法の開発研究	1	100
レット症候群（RTT)は，女児に発症する神経発達障害であり，X染色体上のMeCP2遺伝子変異が原因である。これまでの研究で，MeCP2の機能不全はターゲットとなる下流遺伝子の発現変化を誘発し，筋緊張の低下やてんかん・側弯・知的障害などの多彩な症状を引き起こす。興味深いことに，ヒトの生後半年程度に相当する3～4週齢のMecp2-KOマウスに正常なMecp2を補うと運動障害の改善が認められたことから，RTT患者でも正常MeCP2の適切量を補うことでRTTの発症予防及び治療の可能性が示唆された。すなわち，RTT患者にアデノ随伴ウイルスで正常なMeCP2を導入することは，RTTの治療に有効な手段と考えられるが，一方でMeCP2の過剰はMeCP2重複症候群を引き起こすことが知られている。そこで本研究では，我々が独自に改良したCRISPR脱メチル化システムの治療効果を検証した。

その他

（五十音順、敬称略）

研究者名	所属機関	研究課題	区分 (*)	助成額 （万円）
酒本 真次 アブストラクト 研究報告書	岡山大学病院　精神科神経科	グルココルチコイド産生阻害に着目した摂食障害の新規治療法の確立	2	100
摂食障害は世界的に罹患率・死亡率の高い疾患であるが、根本的な治療薬は存在しない。本研究では、摂食障害モデルマウスであるActivity-Based Anorexia (ABA)モデルに対して、グルココルチコイドの産生阻害に関与する薬剤を投与することで、運動量、体重、摂食量、血中グルココルチコイド、炎症性サイトカイン）、神経細胞やグリア細胞などに与える影響を多元的に解析した。ABA モデルでは8週齢マウスを最初の5日間馴化した後、実験開始日にABA（食事制限2時間+運動）グループ、対照群に分け7日間観察した。11βHSD1阻害薬投与群と溶媒投与群において運動量の明らかな減少がみられ、過活動の抑制に作用することが示唆された。また体重減少は11βHSD1阻害薬投与群と溶媒投与群において明らかな差は見られなかった。いずれもABAモデルの死亡率が高い影響でサンプル不足が生じており、プロトコール修正の上で、再度追加実験を行い検証する予定としている。
山中 章弘 アブストラクト 研究報告書	名古屋大学環境医学研究所　神経系分野2	PTSD治療にむけた記憶消去の分子メカニズム解明	2	100
睡眠中に記憶がどのように制御されているのかについて良く分かっていない。本研究では、研究実施者等が独自に同定した視床下部のメラニン凝集ホルモン産生神経(MCH神経）がレム睡眠調節に関わっていること(Tsunematsu et al., J Neurosci 2014)と、MCH神経が海馬に密に投射しており、レム睡眠中に活動することで、記憶の消去に関わっている (Izawa et al. Science 2019)知見から、この記憶消去に関わる分子メカニズムについて明らかにし、心的外傷後ストレス障害(PTSD)などの記憶に問題がある疾患の治療法開発に資する結果を得ることを目指す。遺伝子改変動物とインビボゲノム編集を用いてMCH神経特異的に各伝達物質の欠損を引き起こしたときの、記憶能力の変化を評価することで関与する伝達物質を特定する。その結果小胞グルタミン酸トランポーター２(vGlut2)を欠損させた時に記憶が向上することを見いだした。

令和３年度（第1回）
精神薬療分野　COVID-19関連一般研究助成金受領者一覧
＜交付件数：２件、助成額：２００万円＞

脳器質疾患・認知症

（五十音順、敬称略）

研究者名	所属機関	研究課題	区分 (*)	助成額 （万円）
後藤 孔郎 アブストラクト 研究報告書	大分大学医学部　内科学　神経内分泌	COVID-19由来の脳損傷に対するACE2慢性投与の有用性	2	100
新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のヒト感染（COVID-19）には、アンジオテンシン変換酵素（ACE）2が不可欠な受容体であることが明らかになっている。COVID-19で死亡した患者を調査したところ、脳組織でも損傷がみられるという報告が散見される。COVID-19重症化の危険因子に肥満があげられている。今回、肥満モデルを作製し、肥満で脳内ACE2発現が増加するか、また肥満に対してACE2の投与がSARS-CoV-2の脳内感染を軽減させる効果がみられるか検討した。肥満によって脳内でのACE2発現が増加し、ACE2の投与が脳内でのSARS-CoV-2感染を軽減させることが示唆された。今後、ワクチンと並行してACE2の慢性投与が、COVID-19に伴う脳組織の損傷を最小限にとどめ、COVID-19に由来する脳関連疾患の発症予防に有効であることが推測された。

その他

（五十音順、敬称略）

研究者名	所属機関	研究課題	区分 (*)	助成額 （万円）
加瀬 義高 アブストラクト 研究報告書	慶應義塾大学医学部　生理学教室	COVID-19関連中枢神経障害に対する治療薬の開発研究	2	100
COVID-19は、神経障害、全身性炎症、免疫細胞の異常を引き起こす。COVID-19による神経障害は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV-2）が中枢神経系の細胞に直接感染して毒性を発揮する原因である可能性がある。 しかし、SARS-CoV-2は変異が絶えず起こっており、変異に伴って中枢神経系細胞への感染性がどのように変化するかはよくわかっていない。また、中枢神経系細胞（神経幹/前駆細胞（NS/PC）、ニューロン、アストロサイト、ミクログリア）の感染性がSARS-CoV-2変異株によって異なるかどうかを検討した研究はほとんどない。そこで、神経障害の治療薬開発のためにも、本研究では、まず、SARS-CoV-2がミクログリアを含む中枢神経系細胞へそもそも感染し得るのか検証し、変異株がその感染性を高めるか否かを検討した。

令和３年度（第１５回）
精神薬療分野　若手研究者助成金受領者一覧
＜交付件数：１０件、助成額：１，０００万円＞

統合失調症

（五十音順、敬称略）

研究者名	所属機関	研究課題	区分 (*)	助成額 （万円）
木村 大樹 アブストラクト 研究報告書	名古屋大学大学院医学系研究科　脳神経病態制御学分野	新規の病態解明を企図した統合失調症多発家系のロングリードシークエンス	1	100
本研究では、統合失調症（SCZ）の多発家系症例を対象にロングリードによる全ゲノムシークエンスを実施し、SCZ発症に関連する新規のバリアントを同定する研究を実施した。令和４年度は、ロングリードの解析の対象を決めるために、申請者が所属する研究室が保有するSCZ 多発 14家系のエクソーム解析を実施した。その結果、14多発家系内においてSCZ患者群で共有されたゲノムバリアントが存在する遺伝子は、カルシウムチャネル機能に関連する遺伝子群でエンリッチした。本研究はその後のロングリード解析を実施する対象となるSCZ多発家系の抽出に有用であると考えられた。また、本研究を通じてSCZ多発家系のシークエンス解析によって発症に強い影響を及ぼし得るバリアントが同定されることを証明し、SCZ患者・家族に対してシークエンス解析を実施して遺伝カウンセリングを行う意義を示した。
吉永 怜史 アブストラクト 研究報告書	東京慈恵会医科大学医学部　解剖学講座	死後脳空間的遺伝子発現解析に基づく動物モデル作成による精神疾患病態解明	1	100
統合失調症の病態は不明だが、遺伝環境相互作用の場として回路や細胞集団の異常が想定される。本研究は単一細胞・空間的transcriptomics (Visium、GeoMx)により患者死後脳の分子的/細胞的変化を単一細胞レベル/空間的に把握し、マウスで所見の病的意義を解明することを目指す。Visiumスポットを組織ドメインに分類し、抑制性ニューロンへの発現変動遺伝子集積を認めた。単一細胞核へのtrans-annotationでアストロサイトシグナルの疾患群での増加を認めた。GeoMXでは疾患群で皮質層ごとのニューロンのtranscriptomeの違いが減弱していた。組織学的に一部のアストロサイトの形態的/数的異常を認めた。ゲノム編集マウス作成と子宮内電気穿孔法による関連所見解析を開始した。今後、重層的な分子的解析でアストロサイトとニューロンの変化と相互作用を描き出し、さらにマウスで検証したい。

気分障害

（五十音順、敬称略）

研究者名	所属機関	研究課題	区分 (*)	助成額 （万円）
近藤 誠 アブストラクト 研究報告書	大阪大学大学院医学系研究科　神経細胞生物学講座	治療抵抗性うつ病に対する新規治療薬の開発	2	100
現在、うつ病治療には、SSRIを主とする抗うつ薬が用いられているが、寛解率は半数以下であり、既存の抗うつ薬に対して抵抗性を示す患者は多い。近年、ケタミンには、即効性の抗うつ作用があること、さらに、治療抵抗性うつ病の患者に有効であることが明らかとなった。本研究では、マウスを用いてケタミンの抗うつ作用について検討を行った。マウスにケタミンを投与すると、脳のmPFCにおいて、IGF-1の遊離が数時間にわたって増加することを明らかにした。さらに、行動解析により、ケタミンによりmPFCで遊離が増加するIGF-1が、抗うつ作用の発現に重要であることを見出した。本研究成果は、将来、新たなうつ病治療薬の開発につながる可能性が期待できると考えられる。
高宮 彰紘 アブストラクト 研究報告書	慶應義塾大学医学部　精神・神経科	電気けいれん療法による海馬体積増大の細胞生物学的メカニズムの解明	2	100
うつ病に最も有効な電気けいれん療法（ECT）の作用機序は不明である。MRI を用いた臨床研究では、ECTによる海馬歯状回の体積増大が示されたが、この体積増大が神経新生を反映しているかは不明である。本研究では、ECTのマウス海馬体積への影響、体積変化と神経新生の因果関係を調べた。野生型マウスに対して全身麻酔下で週に3回、合計9回のECTを行った後、固定脳のMRI撮像行った。ECT施行群(n=12)は非刺激群(n=12)と比較して両側海馬CA1と歯状回の領域における体積増大を認めた。同様の変化は放射線照射マウスの実験でも認めた。ECT施行群は海馬歯状回における有意なdoublecortin陽性細胞の増加を認めた、放射線照射マウスでは認めなかった本研究は、マウスにおいてECTがMRIの海馬体積増大をもたらすことを示し、さらにこのMRI体積変化と神経新生の因果関係を示した世界で初めて研究である。
山西 恭輔 アブストラクト 研究報告書	兵庫医科大学医学部　精神神経免疫学講座	インフラマソームを中心とした末梢炎症がうつ病を引き起こす機序解明と新規治療戦略の模索	1	100
我々は以前、インターロイキン18(IL-18)欠損下では精神症状として記銘力障害、意欲低下を引き起こすとの報告を行った。本研究では急性ストレス反応で誘発される脳内炎症と精神症状へのインフラマソームの役割を解明する。IL18欠損(Il18−/−)マウスと野生型マウスに6時間の拘束ストレスを負荷する。拘束負荷後、行動実験、機序解明などを行った。野生型マウスは行動変化を認めなかった。Il18−/−マウスは強制水泳試験、尾懸垂試験で活動性の亢進を認めた。海馬におけるRNA-Seqから学習や回避に関連する遺伝子、免疫に関する遺伝子の変化が見られた。Il18−/−マウスでは拘束ストレスによりIL1β、IL6、Tnfαの発現上昇が観察された。さらにIl18−/−マウスでは脳内ミクログリアの陽性細胞数の上昇がみられた。免疫因子であるIL18が欠損していると急性ストレスにより惹起される脳内炎症が持続し、ストレス反応性の行動異常につながる可能性が示唆された。

脳器質疾患・認知症

（五十音順、敬称略）

研究者名	所属機関	研究課題	区分 (*)	助成額 （万円）
北西 卓磨 アブストラクト 研究報告書	大阪市立大学大学院医学研究科　神経生理学	記憶情報の脳内伝達とその破綻・回復のメカニズム	1	100
海馬は空間記憶に重要な脳領域である。海馬には、動物のいる場所・移動スピード・道順などの情報を持つ神経細胞が存在し、これらの細胞が空間記憶を支えていると考えられる。本研究は、生体脳における大規模神経活動計測により、海馬や関連領域から他領域へと、どのような空間情報が分配されるか検証を進めた。また、2領域からシナプス入力を統合する神経細胞に選択的に遺伝子導入を行うウイルスベクター技術を開発した (Kitanishi et al., Commun Biol, 2022)。さらに、海馬/海馬台の細胞集団レベルでの情報表現を低次元神経多様体に着目することで解明した (Nakai, Kitanishi et al., in preparation)。加えて、これらの研究内容を概説した総説を記した (Mizuseki and Kitanishi, Curr Opin Neurobiol, 2022)。
久米 広大 アブストラクト 研究報告書	広島大学原爆放射線医科学研究所　分子疫学研究分野	DNAメチル化を利用したリピート病の新規治療法の開発	1	100
今回我々はリピート周囲のDNAメチル化を誘導することがリピート病の治療法となりうるかを検討した。対象遺伝子は我々が家族性筋萎縮性側索硬化症（ALS）家系から同定した新規原因遺伝子である。ALS患者および非発症者よりiPS細胞を作製し、脊髄運動神経に分化させ解析した。リピート下流部のDNAメチル化は、非発症者のiPS細胞由来運動神経で亢進していた。DNAメチル化の亢進に一致して、DNAse Ⅰ chromatin accesiblityおよびmRNA発現量は低下していた。発症者ではこれらの変化を認めないことから、リピート周囲のDNAメチル化がALSの発症抑制に関与していると考える。DNAメチル化を誘導はリピート病の有望な治療法となりうると考えた。今後、DNAのメチル化を誘導し、細胞死を抑制することができるかを検討したい。

発達障害

（五十音順、敬称略）

研究者名	所属機関	研究課題	区分 (*)	助成額 （万円）
岡﨑 康輔 アブストラクト 研究報告書	奈良県立医科大学　精神医学講座	小児期自閉スペクトラム症における医工連携バイオマーカー研究	1	100
本研究は、ロールシャッハ検査時（RT）に得られた工学的評価を用いて、小児期自閉スペクトラム症（ASD）の診断精度の向上ならびに新たな診断補助法に繋がる医工連携によるバイオマーカーの探索を目的とした。結果、vocal intensityの変動係数はASD群において有意に低値であった。また、言語スコアはASD群において有意に高値であった。vocal intensityの変動係数及び言語スコアの2指標によって、感度80.0％、特異度85.7％、AUC 0.93で判別された。さらに、RT時の視線活動データはCNN及びrandom forestを用いることで、69.6％の精度で定型発達群とASD群が判別された。RT時に得られる工学的評価は、定型発達児とASD児の判別に有用であることが示唆された。今後、工学的評価によるデータを蓄積することで、客観的評価を用いたバイオマーカーの創出も可能であると考えられた。

その他

（五十音順、敬称略）

研究者名	所属機関	研究課題	区分 (*)	助成額 （万円）
夏堀 晃世 アブストラクト 研究報告書	東京都医学総合研究所　精神行動医学研究分野　睡眠プロジェクト	セロトニン神経の脳代謝調節機能と病態関与の解明	1	100
細胞共通のエネルギー分子であるATP（アデノシン三リン酸）の神経細胞内濃度は、エネルギー需要が増加する動物の覚醒時に皮質全域で増加する。我々は最近、動物の覚醒神経の一つであるセロトニン神経が皮質神経のATP濃度を増加させることを見出した。このことから本研究は、気分障害などセロトニン神経と関連した精神疾患に共通の中間病態として“セロトニン神経系変容による脳代謝異常”という新たな病態仮説を提唱し、マウスを用いてその生体検証を行うことを目的とした。遺伝子工学的手法によるセロトニン神経の活動操作と脳代謝活動の生体計測を組み合わせた実験により、セロトニン神経が投射先皮質でグリア細胞の一種であるアストロサイトの活動調節を介して神経の細胞内ATP濃度を調節する仕組みと、セロトニン神経系抑制によるその異常を明らかにした。本研究は、セロトニン関連疾患の新たな病態解明と治療開発を目指して今後も継続予定である。
横塚 紗永子 アブストラクト 研究報告書	信州大学医学部医学科　精神医学教室	高齢初発カタトニアに対するトランスレーショナルリサーチ	1	100
カタトニア症候群は精神疾患や身体疾患でみられる精神運動性障害で、ベンゾジアゼピン系薬剤やECTへの治療反応性が高いことから共通の生物学的基盤が示唆されているが、その病態は不明な部分が多い。当研究は、50歳以上で発症した高齢初発カタトニア症候群において、特異的な臨床症状を基に病因遺伝子を解明することを目的とした。高齢初発カタトニア患者44人と家系内で精神疾患を有する家族のうち、当院受診中の5人を対象に全ゲノムシークエンスを行った。解析の結果、11の病因遺伝子変異を同定した。これらの変異はユビキチンプロテアソーム系のタンパク分解や小胞輸送に関連し、高齢初発カタトニアの分子基盤解明に向けた新たな知見を提供している。今後の解析と検証が待たれ、高齢初発カタトニアの治療法開発に寄与することが期待される。

令和３年度
精神薬療分野　若手研究者継続助成金受領者
＜交付件数：１件、助成額：１００万円＞

その他

（五十音順、敬称略）

研究者名	所属機関	研究課題	区分 (*)	助成額 （万円）
有岡 祐子 アブストラクト 研究報告書	名古屋大学医学部附属病院　先端医療開発部	精神疾患をもたらすヒト神経細胞遊走機構の解明	1	100
発達期における神経細胞は方向性をもって遊走し、その異常は精神疾患発症につながると考えられる。しかし、様々な発症リスクゲノムバリアントを起点として、如何なるメカニズムでヒト神経細胞の遊走機構に影響を及ぼし精神疾患を引き起こすのか、その共通分子・細胞機構は不明である。そこで本研究では、患者iPS細胞とゲノム編集iPS細胞を用いて、ゲノムバリアント横断的な①神経細胞内分子ネットワーク変化と②申請者独自に開発したシステムを取り入れたヒト神経細胞遊走の動態変化解析をおこなった。その結果、ゲノムバリアント横断的に発現変化する遺伝子は神経発生・発達・形態に関わるカテゴリに集積すること、さらに共通の遊走異常動態を見出した。これら分子・細胞機構は精神疾患発症ルーツとなるメカニズムの一端だと考えられ、病態解明や創薬に寄与すると考える。

令和３年度（第２５回）
精神薬療分野　海外留学助成金受領者一覧
＜交付件数：２件、助成額：１，０００万円＞

（五十音順、敬称略）

研究者名	所属機関	研究課題	助成額 （万円）
	（留学先）
代田 惇朗	埼玉県立小児医療センター　神経科	定量的な脳波解析を用いた点頭てんかんの臨床予後予測	500
	Division of Pediatric Neurology David Geffen School of Medicine at UCLA，U.S.A.
林 若穂	昭和大学　附属烏山病院　精神科	注意欠如多動性障害の性差に関する国際比較	500
	Social Genetic and Developmental Psychiatry Centre Institute of Psychiatry Psychology and Neuroscience King’s College London，U.K.