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| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 小笠原 邦昭 アブストラクト 研究報告書 | 岩手医科大学医学部 脳神経外科学講座 | 脳主幹動脈閉塞病変による慢性脳虚血における脳温度上昇と脳脊髄液動態との関連 | 100 |
| 本研究では、「慢性貧困灌流において低下した脳血流による不十分なラジエータ効果が存在するときに、脳脊髄液流が能動的にラジエータ効果を担っているのかどうか」を明らかにする。脳主幹動脈慢性閉塞狭窄性病変の原因となる動脈硬化性病変と虚血発症もやもや病を持つ患者を対象とした。全例に術前に15OガスによるPETを用いて貧困灌流の有無を、3T MRI MRSを用いて脳温度マップを、7 Tesla MRIで取得した拡散強調画像で得られたIVIM解析にてCSF dynamicsを作成した。結果として、１）脳温度が高いほど脳脊髄液動態は活発であった。２）を動脈硬化性病変と虚血発症もやもや病とで比較すると、１）の関係は後者でより顕著であった、３）脳温度が反対側に比して１度以上高い症例のうち脳脊髄液動態が活発な症例は認知機能低下の程度は軽度であったが、脳脊髄液動態が低下している症例は認知機能低下の程度は高度であった。 | |||
| 金澤 雅人 アブストラクト 研究報告書 | 新潟大学脳研究所 臨床神経科学部門 脳神経内科学分野 | 脳梗塞に対する末梢血単核球細胞療法の保護的極性獲得機序の解明 | 100 |
| 神経再生による脳梗塞の治療が可能か？という命題は，臨床神経学の究極的な課題である．我々は，採血で取得できる末梢血単核球(PBMC)を低酸素低糖刺激(OGD)で，脳保護的なタイプに変換し，脳梗塞に対する細胞療法の可能性を示してきた．今回「PBMC細胞療法を脳梗塞後の機能回復を促進する治療法として確立するために，細胞投与後の脳内修復(血管新生による神経再生)機序の解明を行い，PBMCによる新しい治療の確立と臨床応用」を可能とする研究を行った。OGD-PBMCに対してmiR阻害配列を添加することで、転写因子Hif-1を増加させ、PBMCが組織保護的に働く血管内皮増殖因子VEGF分泌を促進することを見出した。 | |||
| 坂井 信幸 アブストラクト 研究報告書 | 神戸市立医療センター中央市民病院 脳神経外科 | 慢性期脳梗塞患者に対する自家末梢血 CD34 陽性細胞の内頚動脈内投与に関 する医師主導治験 | 100 |
| 本研究の目的は、神経症状が安定した慢性期の脳梗塞患者を対象とし、MB-001（CD34陽性細胞分離機器）を用いて分離した自家末梢血CD34陽性細胞の内頚動脈内投与の有効性及び安全性の探索である。本研究は前観察期、二重盲検試験期及びレスキュー治療期の3期により構成されている。細胞治療群は内頚動脈内投与を、プラセボ群は大腿静脈内投与を実施する。 地域の基幹病院であるため、新型コロナ対応により入院患者の受け入れ制限などの制約もあったため、研究助成期間内の症例登録はなかった。しかし、選択基準及び除外基準を再検討し、適切な評価を実施でき安全性が確保できる治験実施計画書改訂を行い、規制当局の了承も得ることができ、今後の症例登録促進につなげる基盤が整備できた。 | |||
| 島村 宗尚 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学健康発達医学・寄附講座 | Rspondin3/LGR4をターゲットにした新規脳梗塞炎症制御療法の開発 | 100 |
| 我々は、Wnt/βカテニンシグナルを促進するR-spondin (RSPO)/ LGR4シグナルに注目し、RSPO3投与により脳梗塞の治療効果、M1/M2フェノタイプへの作用、神経突起伸張への作用を検討した。マウス脳梗塞モデルでは、脳梗塞1,2日目でのリコンビナントRSPO3脳室内投与により、Il1β,Il6 mRNAの発現低下、Gap43 mRNAの発現上昇を認め、神経機能が改善した。MG6細胞を用いた検討では、TLR9による炎症も抑制できる一方で、TLR7による炎症は抑制しなかった。しかし、脳梗塞モデルもMG6細胞のいずれでもM1/M2への作用は認められなかった。グリア神経混合培養細胞では、LPSによる炎症性サイトカインの発現と炎症性サイトカインによる神経細胞死が抑制され、RSPO3刺激では、神経突起の伸張が促進された。以上の結果から、RSPO3は急性期の炎症性サイトカインの発現抑制と慢性期における神経突起伸張を促進し、脳梗塞後の神経機能障害を抑制することが明らかとなった。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 相澤 健一 アブストラクト 研究報告書 | 自治医科大学附属病院 臨床薬理センター | 質量解析によるトランスサイレチン型心アミロイドーシスの病態解明と革新的診断法開発 | 100 |
| トランスサイレチン型心アミロイドーシスは高齢心不全患者の潜在的な基礎疾患であり、TTR 4量体安定化薬の適応拡大により近年特に注目されているのが、ATTRwtアミロイドーシスである。本研究では、三連四重極型質量分析計を用いて心アミロイドーシスを診断するハイスループット高感度分析系を構築し、心筋に加え、腹壁皮下組織や胃・十二指腸等他の組織においても低侵襲で確定診断可能か検討する。方法として、質量分析による高感度分析系の構築と生検心筋中のアミロイド蛋白の定量評価、プロテオスタシス破綻に基づくアミロイド蛋白の心筋内凝集メカニズムの解明を行った。アミノ酸配列から予想されるMRMトランジションを設定し基本分析メソッドを検討したが、最初に標準品タンパク質をトリプシン消化したものを試料として、トリプル四重極分析計によるMRM分析にて検出可能な消化ペプチドを確認した。 | |||
| 有馬 勇一郎 アブストラクト 研究報告書 | 熊本大学国際先端医学研究機構 心臓発生研究室 | 収縮保持性心不全におけるケトン体を介した心保護効果の検証 | 100 |
| ケトン体による心保護作用が注目されているが、詳細な効果や機序は明らかでない。我々は、収縮保持性心不全マウスモデルの解析を進める過程で、ケトン体合成不全状態では心不全病態が重症化することを確認した。加えて、ケトン体合成不全を用いた検討において、ケトン体合成にはミトコンドリアタンパクのアセチル化を制御することで、機能を維持することを見出した。我々の報告を含め、これまでのケトン体代謝により、ケトン体にはエネルギー基質としての作用以外に多彩な作用を持つことを確認している。本研究では、ケトン体合成・利用それぞれのコンディショナルノックアウトマウスを用いて心不全病態を評価し、ケトン体代謝の多彩な作用をそれぞれ解析することで作用機序を明らかにすることをめざし、エネルギー基質、シグナル伝達、エピゲノム制御の変化を検証した。 | |||
| 王 英正 アブストラクト 研究報告書 | 岡山大学病院新医療研究開発センター 再生医療部 | 難治性血管炎に対する標的RNA療法の基盤技術創出 | 100 |
| 本研究では、病態進展の中心となるマクロファージならびに血管平滑筋細胞に注目し、川崎病モデルマウスを用いて、各種細胞自身より分泌されるexosomes由来のマイクロRNA (miR)プロファイルを網羅的に解析し、川崎病血管炎に対する新たなon-target-RNA療法の基盤技術創出を目的とする。川崎病モデルマウスにおける心臓内CD45+及びCD45-/CD34+細胞においては、合計8個のmiRがそれぞれ有意に上昇し、また、CD45+及びCD45-/CD34+細胞においても合計8個の異なるmiRが有意に減少した。以上により、同定した急性炎症時に有意な発現減少を示した一連の候補miR群のうち、miR-223-3p, miR-21-3p, miR-210-3pは川崎病血管炎症例の血清を用いたRNA sequencingでも同様に報告されており、今後、より緻密なin vitro検証を踏まえ、臨床応用につながるin vivoモデルでの治療評価を行い、難治性血管炎に対する標的RNA治療薬の開発根拠を随時構築していく。 | |||
| 沖 健司 アブストラクト 研究報告書 | 広島大学大学院医系科学研究科 分子内科学 | アルドステロン合成の翻訳後調節機構解明と創薬標的因子の同定 | 100 |
| 原発性アルドステロン症 (PA) の一病型であるアルドステロン産生腺腫 (APA) におけるアルドステロン合成律速酵素はCYP11B2である．APAにおけるCYP11B2の翻訳律速因子や翻訳調節のアルドステロン合成細胞内分子機構は全く解っておらず，翻訳調節によるアルドステロン合成機構を解明することを目的とした．APAの原因遺伝子を導入した原発性アルドステロン症モデル細胞株を用い，CYP11B2の転写抑制下ではアルドステロン合成は認めたものの，翻訳制御下ではアルドステロン合成は抑制された．アルドステロン合成促進因子であるアンジオテンシンII投与下で，CYP11B2タンパクが翻訳される前からアルドステロン合成が促進されることがわかった．CYP11B2 mRNAに結合するタンパクを複数同定した．以上から，APAにおいて，CYP11B2翻訳によるアルドステロン合成機構が存在し，アルドステロン合成を促進していると考えられた． | |||
| 小田 哲郎 アブストラクト 研究報告書 | 山口大学 第2内科 | 心筋細胞内のカルモジュリンおよびカルシウム動態に注目した新しいHFpEF治療の探査 | 100 |
| 本研究では、HFpEFモデル(two-hit法を用いる)、またCaMのRyR2への結合親和性を高めるとされるダントロレンを付加したHFpEFモデルを用いて、RyRの安定化やCaMの心筋細胞内動態を制御することがHFpEFの治療法となりうるかどうか、またHFpEFの発生機序に関わるかどうかを詳細に検討した。 その結果、HFpEFの成因に、CaMのRyR2への結合親和性の低下によるRyR2の機能異常、すなわちRyR2からの拡張期の異常なCa2+漏出(心筋の拡張障害を引き起こす)が関与しており、さらにそのRyR2から解離したCaMが核内へ移行することで、HFpEFに多く見られる病的心肥大の進展にも関わっていることが証明された。また悪性高熱病の特効薬であるダントロレンは、CaMのRyR2に対する結合親和性を高め、RyR2からの異常なCa2+漏出、さらにはCaMの核内移行を抑制することでHFpEFの進展または発症を抑制できる可能性があることが示唆された。 | |||
| 刀坂 泰史 アブストラクト 研究報告書 | 静岡県立大学薬学部 分子病態学分野 | アルギニンメチル化反応を介する心臓線維化転写制御機構の解明 | 100 |
| 心臓線維化の抑制は有効な治療戦略と考えられるが、そのメカニズムには不明な点が多く、治療薬はいまだ開発途上である。心不全時、心臓線維芽細胞で様々な遺伝子発現が変化し、活性化さらに筋線維芽細胞へ分化する。その転写制御には、ヒストンのアセチル化やメチル化などのエピジェネティックな制御機構が寄与しているが、非常に複雑な過程であり、いまだ完全な解明には至っていない。 本研究よりアルギニンメチル化酵素PRMT5は心臓線維化に寄与する分子であること、PRMT5はヒストンのアルギニンメチル化反応を介して、線維化関連遺伝子の転写を制御することを見出した。本研究成果は心臓線維化の新たなメカニズムを解明し、その科学的意義は大きいと考える。 | |||
| 勝俣 良紀 アブストラクト 研究報告書 | 慶應義塾大学 スポーツ医学総合センター | 心臓における、警告シグナルとしてのグルタチオンの新たな機能の解明 | 100 |
| 細胞は細胞内外にシグナルを伝達することで、細胞の恒常性を維持する。本研究では、虚血再灌流障害時のグルタチオンの病理学的意義やメカニズムについて検証を行い、虚血再灌流障害（IR）の新たな治療戦略の開発を目的とした。マイクロダイアリシスと組み合わせたメタボローム解析により、in vivoでの虚血中および再灌流後の虚血領域におけるグルタチオンの著しい細胞外放出が明らかになった。IR後の内因性酸化リン脂質をin vivoで評価したところ、再灌流12時間後に虚血領域で複数の酸化ホスファチジルコリン（ox-PC）レベルが有意に上昇し、フェロトーシスの関与が示された。また、multidrug resistance protein 1（MRP1）トランスポーターの阻害は、細胞内グルタチオン枯渇を抑制し、ox-PCsの生成を有意に減少させることが確認され、IR傷害を有意に減弱させた。再灌流後遅発性に生じる過酸化脂質をターゲットとした治療法が新たな治療ターゲットとなりえる。 | |||
| 柴 祐司 アブストラクト 研究報告書 | 信州大学医学部 再生医科学教室 | 心臓再生を実用化するための細胞移植免疫制御法の確立 | 100 |
| iPS細胞を用いた心筋再生医療において、適切な免疫抑制プロトコールは確立されていない。本研究では、様々な免疫原性を示すiPS細胞株を樹立し、それぞれの移植条件で、霊長類同種移植における免疫原性を評価する。移植細胞の生着評価のために、カニクイザルモデルにおけるin vivo発光イメージングシステムを確立した上で、最適な免疫抑制プロトコールを樹立する。 | |||
| 清水 逸平 アブストラクト 研究報告書 | 順天堂大学医学部 内科学教室 循環器内科学講座 | 拡張不全型心不全に対する次世代の治療法の開発 | 100 |
| 本研究課題で、老化や肥満に伴い血液中で上昇し、線維化を促進する分泌型線維化促進分子(AFP)を標的とした拡張不全型心不全治療法の開発を目指した。肥満食を投与したところ左室拡張不全が生じたが、AFP全身ノックアウトマウス、臓器特異的AFPノックアウトマウスでは左室の線維化及び拡張不全の改善を認めた。cFOS/cJUN経路によりAFPの発現が上昇することがわかった。HFpEFに対する次世代の治療法を開発するためにAFPに対する中和抗体のスクリーニングを現在行っている。更に検討を行うことで、HFpEFに対する次世代の治療法開発を行いたいと考えている。 | |||
| 白石 学 アブストラクト 研究報告書 | 自治医科大学 総合医学第2講座 心臓血管外科 | 心筋梗塞に対する骨髄由来 M2マクロファージ の心嚢内移植療法の開発 | 100 |
| 心不全患者は増加傾向であり、根本的な病因究明と新たな治療法の確立が急務である。本研究の目的は、心筋梗塞発症後の組織修復の主要調節因子及びメカニズムを特定することである。 虚血障害マウス心臓からマクロファージを採取し、遺伝子発現の網羅的な解析を行った。同定した分泌タンパクの受容体をブロックする抗体を使用し、培養線維芽細胞の老化メカニズムの解析を行った。また、心筋梗塞モデルマウスに同定した分泌タンパクの受容体をブロックする抗体を投与し、生体内において線維芽細胞の老化進行が線維化に与える影響を解析した。線維芽細胞の老化やアポトーシスを制御する分子としてマクロファージが分泌するニューレグリン 1 を同定した。更に線維芽細胞の受容体をブロックすると線維芽細胞の老化が進行し、心筋梗塞領域のみならず遠隔領域にも過剰に線維化が亢進すること発見し、心不全発症メカニズムの一端を解明した。 | |||
| 中岡 良和 アブストラクト 研究報告書 | 国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部 | 大型血管炎の病態解明に基づく新規疾患活動性マーカーの同定 | 100 |
| 本研究は、大型血管炎（高安動脈炎と巨細胞性動脈炎）の患者検体（血液及び便）を用いて、IL-6阻害療法下でも疾患活動性を反映する、あるいは血管合併症のハイリスク症例を早期に同定できる新規バイオマーカーの同定を目的とする。血清からエクソソームを分離して、タンパク質発現解析を行った。また便検体については、便から抽出したDNAを用いて16SrRNAアンプリコンシーケンスを実施・解析した。血清エクソソームのプロテオーム解析からは健常者で検出されず大型血管炎患者で検出され、活動性の高い患者ほど高値となるバイオマーカーを見出した。腸内細菌叢解析では、高安動脈炎患者で健常者と比して有意な腸内細菌叢の変容が見られた。また、細菌Xが大動脈瘤合併患者の腸内で有意に増加していることも明らかとなった。細菌Xの便中での検出がされる患者では前向きの検証でも大動脈瘤関連イベントの発生について同様の傾向が確認された。 | |||
| 仲矢 道雄 アブストラクト 研究報告書 | 九州大学大学院薬学研究院 疾患制御学分野 | 慢性炎症期筋線維芽細胞の性質解明とその治療応用への基盤構築 | 100 |
| 組織の線維化はコラーゲン等を産生する筋線維芽細胞によって実行される。最近、心筋梗塞後の心臓において急性炎症期から慢性炎症期に移行すると、これまで最終分化型と考えられていた筋線維芽細胞がさらに分化し、COMP等の骨や軟骨の分化に関連する蛋白質を発現するようになることが明らかになった。しかしながら、この慢性炎症期の筋線維芽細胞の性質はほとんどわかっていない。 そのような中申請者は、心筋梗塞後の心臓においてある分泌蛋白質が慢性炎症期になると筋線維芽細胞に特異的に高発現するようになること、そしてその分泌蛋白質が慢性炎症期の筋線維芽細胞においてコラーゲンの産生を促進することを見出した。そこでこの分泌蛋白質の慢性炎症期の筋線維芽細胞における役割を in vivoで確かめるため、この分泌蛋白質のノックアウトマウスをCRISPR-Cas9法を用いて作成し、取得することに成功した。 | |||
| 升田 紫 アブストラクト 研究報告書 | 東京大学医学部附属病院 予防医学センター | 脂質合成転写因子SREBP-1が多価不飽和脂肪酸を感受する機構の解明 | 100 |
| 申請者は、予防医学において健康寿命延長に寄与する研究を志し、脂質代謝を制御する転写因子であるSREBP（Sterol Regulatory Element-Binding Protein）と、多価不飽和脂肪酸（PUFA）に着目した。SREBPは、相同性の高いSREBP-1とSREBP-2のアイソフォームが存在し、前者は脂肪酸代謝、後者はコレステロール代謝に関与する。申請者の研究グループは先行研究で、ニュートリゲノミクス手法を用いて、PUFAがSREBP-2には影響を与えない一方、SREBP-1の転写活性を特異的に抑制する事を解明した。詳細が依然未解明であったが、本研究により、SREBP-1上のPUFA感受ドメインを絞り込む事が出来、その感受ドメインは既存のSCAP(SREBP cleavage-activating protein)と独立に機能する事を証明した。 | |||
| 三阪 智史 アブストラクト 研究報告書 | 福島県立医科大学 循環器内科学講座 | 心臓-骨髄連関におけるエピジェネティクスを基軸とした心不全の新しい治療戦略 | 100 |
| 本研究では、心臓-骨髄連関における単球・マクロファージのDNAメチル化に着目して、加齢に伴うクローン性造血と心臓マクロファージのエピジェネティクスの関連性を検討した。マウス心不全モデル、クローン性造血モデル、骨髄由来マクロファージ培養の系を確立した。クローン性造血関連遺伝子変異を有するマウスでは、圧負荷後心機能低下を来し、心筋組織における浸潤したマクロファージ数の増加を認めた。骨髄由来マクロファージにおける次世代シーケンサーを用いたバイサルファイトシーケンスによる網羅的DNAメチル化解析を行い、クローン性造血関連遺伝子変異におけるdifferentially methylated regionsを同定し、これが免疫反応の差異に関連することが示唆された。骨髄由来血液細胞のエピジェネティクスの制御が、心臓-骨髄連関を基軸とした心不全の新しい治療法となる可能性があり、さらなる研究が必要である。 | |||
| 湯浅 慎介 アブストラクト 研究報告書 | 慶應義塾大学医学部 循環器内科 | 機械学習を用いた循環器疾患創薬基盤技術の開発 | 100 |
| 心血管病は世界中で４億人以上が罹患し主要な死因となっており、今後もその傾向は続くことが予測されている。心血管病の疾病負担を減らすため、心血管病の革新的治療方法開発に注力していく必要性が広く指摘されている。一方、近年の心血管病に関する創薬開発の成功確率は高くなく、新たな研究手法の開発が期待されている。本研究では、機械学習を用いて微細な細胞形態変化を自動で検出するシステムを構築し、心血管病の病態解明・創薬研究への基盤技術として開発・応用することを行った。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 木村 和美 アブストラクト 研究報告書 | 日本医科大学 神経内科分野 | COVID-19に脳卒中を発症した患者の臨床的特徴を明らかにする研究 | 100 |
| 2019年12月に中国武漢で発生した原因不明の肺炎の原因がSARS-CoV2であることが確認された。その後もウィルスは変化しながら2022年10月までに約2200万人の感染者数、4万6千人を超える死者が出ている。ワクチン接種により重症化リスクは減ったように思えるものの、この感染が終息する気配は現時点では全くみられていない。このCOVID-19による懸念は当初重症呼吸器リスクであったが、その後に脳卒中を含む血栓症による合併症の報告が続き、その転帰が不良であるため注目された。日本脳卒中学会の承認を得て「脳卒中を合併したCOVID-19の症例登録研究」を2020年4月の症例から開始した。この研究は日本脳卒中学会の一次脳卒中センター975施設に研究参加依頼をし、６割を超える563施設から参加同意を得ることができ、2022年5月末の終了までに合計で165例の症例が登録された。そのデータを解析し報告する。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 池村 奈利子 アブストラクト 研究報告書 | 京都府立医科大学 循環器内科学 | 高親和性ACE2キメラ抗体分泌間葉系幹細胞によるCOVID-19細胞療法の開発 | 100 |
| 我々はこれまでに新型コロナウイルスの感染受容体であるACE2を指向性進化法により親和性を100倍に高め、逃避変異が出現しないACE2中和蛋白製剤を開発した。本研究ではこの蛋白製剤をより迅速に製剤化できる方法として、間葉系幹細胞（MSC）の免疫調整作用及びウイルス中和製剤分泌による抗ウイルス作用に期待し、開発に取り組んだが、MSC-ACE2製剤を投与したマウスにおいてその治療効果は期待できなかった。そのため、ACE製剤の最適化と亜種株に対する有効性の確認に尽力することとした。昨今世界的に猛威を振るっているオミクロン株に対して従来のワクチンや回復期患者血清の中和活性は低下しており、また日本で承認されているカクテル製剤もその効果の低下が確認されたのに対し、ACE２製剤ではその中和活性効果が維持されていた。今後さらなる亜種株にも対応可能な薬剤開発と、迅速な製剤化に向けての改良が期待される。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 殿村 修一 アブストラクト 研究報告書 | 国立循環器病研究センター 脳神経内科 | Cnm陽性ミュータンス菌関連の脳内出血病態解明 | 100 |
| 脳卒中のうちもっとも重症な病型の一つである脳内出血の病態を、口内の常在菌との関連から明らかにする研究を行った。臨床研究にて明らかにしてきた毒性のつよいCnm陽性ミュータンス菌株と脳血管内皮細胞や脳内の組織内マクロファージであるミクログリアとの関連を明らかにすることで、口内から一過性の菌血症を介して脳循環に直達した細菌が、どのように血液脳関門の破綻やミクログリアを介した脳内炎症に寄与しうるか、を明らかにする研究を行った。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 安達 裕助 アブストラクト 研究報告書 | 東京大学大学院医学系研究科 内科学専攻 器官病態内科学講座 循環器内科学 | 血管リモデリング進展過程における血管周囲脂肪褐色化の病態生理学的意義の解明 | 100 |
| 血管周囲には血管周囲脂肪組織（PVAT）が存在するが、その病態生理学的意義は十分に分かっていない。本研究では網羅的遺伝子発現解析の結果、血管傷害後のPVATで褐色化が起きていることを見出した。褐色化の制御因子であるPrdm１６を脂肪組織特異的にノックアウトするとPVATの炎症と血管リモデリングが増悪した。逆にPVATの褐色化を促進すると炎症とリモデリングが抑制された。一細胞RNAシークエンスにより、褐色化したマウス脂肪細胞から分泌されるアディポカインとしてNRG4を同定した。血管傷害後のPVATでは褐色化が起こり、褐色化したPVATはNRG４の分泌を介してマクロファージの炎症型への分極を抑制することで過剰な炎症を抑制し、病的な血管リモデリングを抑制していることが分かった。これらの知見は、動脈硬化の新たな治療標的を明らかにするものである。 | |||
| 石渡 遼 アブストラクト 研究報告書 | 防衛医科大学校 生理学講座 | 転写因子TFEBを標的とした血管石灰化治療の検討 | 100 |
| 慢性腎不全に伴う高リン酸血症は, 血管石灰化の原因である. 本研究では, Transcription Factor EB (TFEB) と血管石灰化の関連を明らかにするべく検討をおこなった. 無機リン酸は血管平滑筋におけるTFEBのタンパク質発現を減少させた. siRNAによりTfebをノックダウンした細胞では,リン酸依存性の石灰化が亢進した. ラット慢性腎不全モデルでは, 石灰化の発症初期でのTFEB減少を認めた. プロテアソーム阻害剤により, リン酸依存性のTFEBの減少は抑えられた. しかし, AAVによるTfebの過大発現によっては, 血管平滑筋細胞におけるTFEBの増加は認めなかった. 慢性腎不全による高リン酸血症は, TFEBのユビキチン-プロテアソーム経路による分解を促し, 血管平滑筋細胞のアポトーシスを誘導することで, 血管石灰化を増悪させると考えられた. 筆者らは現在, TFEBのユビキチン認識部位の同定を進めており, その可能性が高い領域を同定した. | |||
| 氏原 嘉洋 アブストラクト 研究報告書 | 名古屋工業大学 電気・機械工学専攻 | 細胞核の力学特性から迫る心筋細胞の分裂能喪失のメカニズム | 100 |
| 哺乳類の心筋細胞は，胎児期には活発に分裂するが，成体期ではほとんど分裂しないため，心臓の再生能力は著しく低い．本研究では，細胞核の硬化によって心筋細胞の分裂能が喪失したとの仮説を検証するために，両生類の中でも特に分裂能の高いアホロートル（ウーパールーパー）と分裂能を失った哺乳類の成体ラットの心筋細胞の核の力学特性を比較した．自作の力学試験装置を用いて，細胞から単離した核の引張試験を行った．アホロートルの核は，成体ラットよりも有意に軟らかく，分裂能の高い悪性腫瘍細胞と同程度の硬さであった．核の硬さを担うLamin A/Cとクロマチンの観察結果は，アホロートルの核が成体ラットよりも軟らかい構造を保持していることを示唆していた．哺乳類は，進化の過程で高いポンプ機能を獲得した代償として，DNAを力学ダメージから保護するために核を硬化させた結果，分裂能を喪失したのかもしれない． | |||
| 髙田 卓磨 アブストラクト 研究報告書 | 東京女子医科大学 臨床医学系 循環器内科学 | 心不全の病態解明を目指した配向制御に伴う心筋細胞同期的収縮制御機構の解明 | 100 |
| 配向性は生体心筋に認められる構造であり、機能的な心臓組織作成に不可欠な要素である。しかしながら、配向制御が心臓機能に与える影響やその機序については未だ不明な点が多い。我々は、配向制御が心筋組織の収縮特性に与える影響を検証した。微細加工フィブリンゲル上にヒトiPS細胞由来心筋細胞を播種し配向心筋組織の作成に成功した。非配向心筋組織と比較し、配向心筋組織において収縮能の向上が認められ、運動解析にて配向心筋組織は、非配向心筋組織と比較し、一方向に収縮するだけでなく、同期的に収縮することが判明した。WBにて配向心筋組織におけるCx43の上昇が認められたため、AAVを用いて非配向心筋組織のGJA1遺伝子を過剰発現させたが、収縮能の向上だけでなく、Cx43の上昇も認められず、翻訳後修飾の影響が考えられた。修飾因子の同定は、配向制御を介した心筋細胞の同期的収縮の制御機構解明へ繋がる可能性が期待される。 | |||
| 塚崎 雅之 アブストラクト 研究報告書 | 東京大学大学院医学系研究科 病因・病理学専攻 免疫学 | 血中を循環する骨保護因子OPGの動脈硬化性疾患における役割の解明 | 100 |
| Osteoprotegerin(OPG)は、破骨細胞分化誘導因子RANKLのデコイ受容体として働くことで破骨細胞による骨吸収を抑制し、骨恒常性の維持に必須の役割を担う。OPG欠損マウスは骨粗鬆症と血管石灰化を同時に発症することが知られるが、OPGは様々な臓器で発現し血中を循環する可溶性因子であり、血管石灰化の抑制に寄与するOPGの産生源やその動作原理は不明である。本計画では、OPGのコンディショナル欠損マウスを使用することで、血管恒常性維持を担うRANKL/RANK/OPGのシステムの作動原理を解析した。 | |||
| 中村 吉秀 アブストラクト 研究報告書 | 山口大学医学部附属病院 器官病態内科学 | リアノジン受容体結合カルモジュリン制御による心肥大・心不全治療 | 100 |
| 本研究は、心筋のリアノジン受容体(RyR2)結合カルモジュリン(CaM)が、心不全、心肥大の進行に関するkey分子となることを証明し、心不全、心肥大に対する、これまでに無い治療法を確立することである。 hwo-hit拡張不全モデルにおいてダントロレンとRyR2 V3599Kの効果を、ミネラルコルチコイド誘発高血圧ラットでダントロレンの効果について検討した。 V3599Kとダントロレンは拡張不全を抑制し、左室の弛緩、コンプライアンスを改善した。 心筋のリアノジン受容体(RyR2)結合カルモジュリン(CaM)の親和性増強はCa2+依存性肥大シグナルすなわちCaN-NFATc, CaMKII-HDAC4シグナルを抑制し、心肥大を抑制するのみならず、心筋ERストレス改善を介した、新しい拡張不全治療につながる可能性が示唆された。 | |||
| 樋口 雄亮 アブストラクト 研究報告書 | 京都府立医科大学 循環器内科学 | CRISPRライブラリを用いた新規マイトファジー制御因子の発見と心不全治療への応用 | 100 |
| 心不全患者の増加は問題であり、新規治療法による介入が必要である。心不全は心筋リモデリングが中心の病態であり、そこには低酸素によるミトコンドリア機能障害の関与していることは知られている。ミトコンドリアの品質管理機構としてマイトファジーが知られているが、生理的状況下を反映する低酸素下におけるマイトファジー制御は十分に解明されていない。 そこで、CRISPRライブラリを用いて低酸素下でのマイトファジー制御因子の探索を行なったところSlc25a11という遺伝子を発見した。Slc25a11がマイトファジーを制御するメカニズムにはLC3依存的なメカニズムに加えて、トランスポーター機能を含めた他のメカニズムも関与している可能性が考えられた。 | |||
| 平出 貴裕 アブストラクト 研究報告書 | 慶應義塾大学医学部 難治性循環器疾患病態学 寄付研究講座 | 遺伝子変異に起因する全身性難治性血管病の病態解明と新規創薬ターゲットの探索 | 100 |
| 【背景】肺動脈性肺高血圧症(PAH)は妊娠可能年齢の女性に好発する、生命予後不良の難病指定疾患である。発症関連遺伝子変化であるRNF213 R4810K変化がPAH発症に関連する機序は不明である。 【方法】CRISPR-Cas9システムを用いてRnf213 R4828K(ヒトのR4810Kに相当)バリアントを挿入し、患者ゲノム再現マウスを作製した。常酸素環境および10%低酸素環境で飼育し、PAHを発症するか検証した。 【結果】低酸素環境ではヘテロマウスで有意なPAHが惹起された。肺組織のマイクロアレイではCxcl12が有意に変動しており、炎症性ケモカインがPAHの発症に関連している可能性が示唆された。CXCL12のリガンドであるCXCR4は、肺動脈内腔および間質に発現していることを免疫染色で確認した。 【結語】 RNF213 R4810Kバリアントは低酸素環境下でPAHを惹起する疾患感受性遺伝子であり、CXCL12-CXCR4シグナルを抑制することでPAHが軽度になることを報告した。 | |||
| 正木 豪 アブストラクト 研究報告書 | 国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部 | 芳香族炭化水素受容体シグナルに基づいた肺動脈性肺高血圧症の新規治療及び診断法開発 | 100 |
| 肺動脈性肺高血圧症（Pulmonary Arterial Hypertension: PAH）は原因不明の疾患であり、既存の治療薬に抵抗性の患者の予後は依然として不良である。研究者らは、芳香族炭化水素受容体（Aryl hydrocarbon receptor：AHR）がPAHを発症・重篤化させるメカニズムを明らかにし、PAH患者血清のAHR活性化能がPAHの重症度や予後予測因子となり得ることを示してきた（Masaki T, et al PNAS 2021）。さらに、末梢血単核球（Peripheral blood mononuclear cell: PBMC）のAHR mRNA発現がPAHの診断・治療の新しい指標になる可能性を見出した。本研究では、動物実験によりAHRシグナルを阻害剤によって抑制することでPAHの病態を抑制できる可能性を示した。また、PBMCにおけるmRNA発現とPAHの重症度や予後との関係に着目し、AHRと同様に、免疫細胞の炎症性シグナル制御に関わるRegnase-1の発現低下が、PAH発症の原因となっている可能性を示した。 | |||
| 丸山 和晃 アブストラクト 研究報告書 | 三重大学大学院医学系研究科 修復再生病理学 | リンパ管を介した炎症抑制による新規心筋梗塞治療の開発 | 100 |
| 心筋炎は心筋を主座とする炎症性疾患である。心筋炎は自然免疫系による過剰なサイトカインの産生、獲得免疫系による心筋細胞の障害、炎症反応の消退といった過程をたどり、臨床的には炎症反応をいかに抑制するかと自然軽快までの血行動態維持が最も重要な課題である。リンパ管は過剰な間質液の回収を通じた微小環境の調節、免疫細胞の回収経路を通じて炎症反応を制御する。近年の研究で、自己免疫性脳炎モデルで篩板に存在するリンパ管内皮細胞(LECs)が抗原提示やProgrammed death-ligand 1(PD-L1)を介して総合的に炎症反応制御をしている可能性が示された。本研究において我々は発生学的な解析に基づき, 成体でリンパ管内皮細胞の発生・維持に必須の転写因子である Prospero Homeobox 1(Prox1)を欠損させた遺伝的リンパ管欠損モデルを作成し、心筋炎を誘発し、心筋炎におけるリンパ管を介した炎症制御機構の全体像を明らかにする事を研究の目的とする。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
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| 候 聡志 アブストラクト 研究報告書 | 東京大学医学部附属病院 循環器内科学講座 | シングルセル解析に基づく心不全病態解析と心保護因子の探求 | 100 |
| シングルセルR N A ｓｅｑ解析は心不全研究領域でも近年普及しつつあるが、得られた膨大なデータを如何に処理し、有用な情報を抽出（新規心不全治療ターゲットの探索）するのかは未解決の課題である。申請者らはこの課題解決するため、まずデータの解析手法の工夫に取り組み、重み付け遺伝子共発現ネットワーク解析やリガンド-受容体解析、パスウェイ解析、細胞間コミュニケーション解析といった解析手法を用いたり、空間的遺伝子発現解析との統合解析を行ったりすることで、多くの心不全治療標的因子候補を同定することができ、本年度は一定の成果を得た。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
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| （留学先） | |||
| 岡田 厚 | 国立循環器病研究センター 心臓血管内科部門 心不全科 | 連合弁膜症に対するSHDインターベンションを用いた治療戦略のエビデンス構築 | 500 |
| Minneapolis Heart Institute Foundation，U.S.A. | |||
| 藤原 健史 | 自治医科大学 内科学講座 循環器内科学部門 | 日本におけるICTを用いた血圧管理の普及に向けたエビデンスの構築 | 500 |
| University of Oxford，U.K. | |||
